“非小細(xì)胞肺癌化療的研究進(jìn)入了一個(gè)平臺(tái)期，其發(fā)展已經(jīng)十分緩慢，再在這一條路上走下去希望不大,，因此必須另覓出路,。”日前,，我國著名腫瘤內(nèi)科專家,、中國抗癌協(xié)會(huì)臨床腫瘤學(xué)協(xié)作中心（CSCO）主任委員,、中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院腫瘤內(nèi)科專業(yè)首席科學(xué)家儲(chǔ)大同教授在接受記者采訪時(shí)如是說,。
曾經(jīng)有過輝煌歷史的化療研究為何難以前行,？新的非小細(xì)胞肺癌治療手段的臨床效果如何,？在采訪中，儲(chǔ)大同教授用數(shù)字和國際上的最新研究成果,，回答了記者提出的問題,。
化療研究進(jìn)展緩慢
根據(jù)全國腫瘤防治辦公室的報(bào)告,，國內(nèi)肺癌的發(fā)病率和死亡率居惡性腫瘤的首位,，而非小細(xì)胞肺癌病例占全部肺癌病例的80%。國內(nèi)外的基礎(chǔ)與臨床研究表明：肺癌是一種在發(fā)病早期就可出現(xiàn)轉(zhuǎn)移的惡性腫瘤,。儲(chǔ)大同教授說，大約有3/4的非小細(xì)胞肺癌患者在得到確診時(shí),，病情已屬相對(duì)晚期,。此時(shí)，必須采用針對(duì)全身,、兼顧局部的多學(xué)科治療方法對(duì)患者進(jìn)行治療,，而化療就是其中的一個(gè)重要方法。
目前,，化療已發(fā)展到第三代方案,，即泰素（紫杉醇）、泰索帝（多西紫杉醇）,、健擇（鹽酸吉西他濱）等與鉑類藥物聯(lián)合使用,。但這種方案在治療非小細(xì)胞肺癌的效果上，依然沒有取得明顯的進(jìn)展,。
據(jù)儲(chǔ)大同教授介紹,，美國東部腫瘤協(xié)作組（ECOG）開展的一項(xiàng)名為ECOG1594的臨床研究，比較了目前常用的4個(gè)治療非小細(xì)胞肺癌第三代方案的效果,。這4個(gè)化療方案分別是泰素-順鉑,、泰素-卡鉑、健擇-順鉑,、泰索帝-順鉑方案,。該研究的結(jié)果為，這4個(gè)化療方案在提高患者生存期和有效率方面無統(tǒng)計(jì)學(xué)差別,，即中位生存期為7.4~8.1個(gè)月,，有效率只有17%~22%。只是因?yàn)榻邮芴┧?卡鉑方案治療的患者生活質(zhì)量較好,，該方案才被選為推薦方案,。
儲(chǔ)大同教授綜合國際多個(gè)大型臨床研究認(rèn)為，采用第三代化療方案治療非小細(xì)胞肺癌,，有效率一般只有20%~30%,，患者的中位生存期最多在8~11個(gè)月左右,。前來就診的非小細(xì)胞肺癌患者如果不經(jīng)治療,，其中位生存期大約為4個(gè)月,；如果采用第一,、第二代化療方案，其中位生存期約為6~8個(gè)月,。
儲(chǔ)大同教授感嘆，化療研究延續(xù)了幾十年,，到目前只是提高了患者區(qū)區(qū)幾個(gè)月的生存期,。美國化療之父B.J.肯尼迪教授也曾經(jīng)說過，非小細(xì)胞肺癌化療的發(fā)展速度，就像蝸牛前行一樣十分緩慢。
分子靶向治療開辟新路
儲(chǔ)大同教授畫了一條曲線,，以此表明非小細(xì)胞肺癌的化療已走過上升期，到了一個(gè)平頂期。他說,，如果再把治療非小細(xì)胞肺癌的所有精力放在化療上,，希望不會(huì)太大；治療非小細(xì)胞肺癌的思路必須擴(kuò)展,，必須尋找傳統(tǒng)方法之外的其它治療手段,?；诖苏J(rèn)識(shí),，目前,，分子靶向治療研究發(fā)展較快--已經(jīng)有幾種相關(guān)藥物在臨床上顯示出強(qiáng)大的生命力。
其中一類藥物就是吉非替尼（Gefitinib,，Iressa）和埃羅替尼（Erlotinib,，Tarceva）。這是一類專門針對(duì)表皮細(xì)胞生長因子受體(EGFR)的小分子化合物,。由于分子靶向治療藥物和化療藥物是作用機(jī)制截然不同的藥物,，前者的治療效果不受患者以前是否曾使用過化療藥物的影響,。因此，在治療非小細(xì)胞肺癌中,，分子靶向治療藥物常被作為二線,、三線甚至是四線藥物使用。而化療藥物在二線使用時(shí)療效往往已經(jīng)下降,。例如,，最常使用的化療藥物泰索帝或培美曲賽（Alimta）,，其二線治療的有效率只有9%,。
儲(chǔ)大同教授曾進(jìn)行過用Iressa治療小細(xì)胞肺癌（91例）的臨床研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn),，不管患者曾接受過多少次化療藥物治療，Iressa仍可發(fā)揮作用,，其中位生存期為11個(gè)月，達(dá)到化療藥物一線治療時(shí)的最高水平,。
儲(chǔ)大同教授指出，Iressa的療效與患者的種族有很大關(guān)系,，如Iressa對(duì)亞洲人群的作用較歐洲人群要強(qiáng)。不久前,，一項(xiàng)評(píng)價(jià)Iressa療效的IDEAL-1研究,，由日本和歐洲科學(xué)家共同完成,。該研究發(fā)現(xiàn),，Iressa的平均有效率為18%。細(xì)分之下,，Iressa在日本人群中的有效率為27%,，而在歐洲人群中的有效率僅為11%，兩組差異非常懸殊,。當(dāng)時(shí),，研究人員對(duì)此結(jié)果大感驚訝,，甚至懷疑研究的可信性,。后來有科學(xué)家做了各種族人群的EGFR基因突變研究，發(fā)現(xiàn)亞洲人群EGFR基因突變率明顯高于歐洲人群,，從而找到了這種差異的原因,。儲(chǔ)大同教授等進(jìn)行的研究也發(fā)現(xiàn)，Iressa對(duì)我國人群的有效率在26%~27%左右--與上述研究結(jié)果相似,。這就提醒人們,，種族不一樣,，分子靶向治療藥物的療效也不一樣,。儲(chǔ)大同教授說：“在分子靶向治療藥物的選擇上，我們不能照搬國外,，特別是不能完全按照西方國家的臨床研究結(jié)果來指導(dǎo)我們的治療方案。”
接著,，儲(chǔ)大同教授向記者介紹了另一種分子靶向治療藥物Avastin,。
Avastin是首個(gè)進(jìn)入臨床的抑制血管生成的藥物,。它所針對(duì)的是血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）,，它通過與VEGF結(jié)合，阻止和減弱VEGF與血管內(nèi)皮細(xì)胞表面受體的結(jié)合,，從而抑制內(nèi)皮細(xì)胞增殖和新生血管生成,，進(jìn)而起到抗腫瘤作用,。
在一項(xiàng)名為ECOG4599的研究中,，研究人員對(duì)采用泰素-卡鉑方案（前面提到的被推薦的第三代化療方案）加Avastin組與不加Avastin組進(jìn)行對(duì)照研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn),，兩組患者的腫瘤無進(jìn)展生存期分別為6.4個(gè)月和4.5個(gè)月,；兩組患者的中位生存期分別為12.5個(gè)月和10.2個(gè)月。
由于該研究取得了令人振奮的結(jié)果,，因此泰素-卡鉑加Avastin方案,，被ECOG推薦為一線治療非鱗癌的非小細(xì)胞肺癌的標(biāo)準(zhǔn)方案。之所以排除鱗癌,，是因?yàn)轺[癌患者采用這一方案治療后,，其致命性出血這一不良反應(yīng)發(fā)生率太高,，達(dá)31%。
多靶點(diǎn)同時(shí)阻斷是發(fā)展方向
分子靶向治療藥物研究的快速發(fā)展,，使得療效良好的新藥不斷被推出,。在日本進(jìn)行的一項(xiàng)一期臨床試驗(yàn)中，一種名為ZD6474的藥物,，對(duì)非小細(xì)胞肺癌的有效率達(dá)44.4%,。儲(chǔ)大同教授說，一期臨床能取得如此之高的有效率還前所未有,，因此很是振奮人心,。在接下來進(jìn)行的二期臨床研究中，研究人員采用ZD6474和Iressa交叉試驗(yàn)的方法,，對(duì)經(jīng)化療失敗的患者進(jìn)行二線治療,，即讓經(jīng)ZD6474治療無效的患者再接受Iressa治療；讓采用Iressa治療無效的患者再接受ZD6474治療,。研究人員通過這種方法來判斷這兩種藥物的效果,。儲(chǔ)大同教授告訴記者，這一研究的前半部分（即兩藥交叉應(yīng)用前）的結(jié)果已證實(shí),，在腫瘤進(jìn)展時(shí)間(TTP)上,，ZD6474明顯超過后者（有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義）。兩藥交叉應(yīng)用后的結(jié)果,，要待明年才能得出,。儲(chǔ)大同教授預(yù)計(jì)，采用Iressa治療無效的患者,，接受ZD6474治療后可能還會(huì)有效,；而采用ZD6474治療無效的患者再接受Iressa治療，可能對(duì)其中大部分人還是無效,。因?yàn)?，ZD6474是可進(jìn)行多靶點(diǎn)同時(shí)阻斷的藥物，它可同時(shí)作用于EGFR和VEGF,。而如前面所說,，Iressa僅作用于EGFR。儲(chǔ)大同教授說,，這就是多靶點(diǎn)同時(shí)阻斷的好處,。這也提示人們，新一代分子靶向治療藥物的發(fā)展是朝著同時(shí)作用于多個(gè)靶點(diǎn),、抑制多個(gè)癌癥通
路的方向前進(jìn)的,。
儲(chǔ)大同教授告訴記者，分子靶向治療藥物的不良反應(yīng)發(fā)生率遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于化療。眾所周知,，化療會(huì)嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量,，而Iressa和Tarceva等分子靶向治療藥物的不良反應(yīng)，一般只是I,、II度的皮膚反應(yīng)和I度腹瀉,，其III度不良反應(yīng)（如骨髓抑制等）的發(fā)生率很低。據(jù)統(tǒng)計(jì),，Iressa的III度不良反應(yīng)的總發(fā)生率不超過8%,，而泰索帝僅III/IV度的骨髓抑制這一不良反應(yīng)的發(fā)生率就達(dá)30%~40%。
儲(chǔ)大同教授最后指出,，非小細(xì)胞肺癌的治療目的是提高患者生存期,，同時(shí)保證患者具有良好的生活質(zhì)量。腫瘤內(nèi)科治療是非小細(xì)胞肺癌綜合治療的重要手段,。隨著化療研究的深入,，新的化療藥物的不良反應(yīng)將會(huì)越來越輕，因此化療對(duì)非小細(xì)胞肺癌的臨床治療仍有幫助,。但化療畢竟是一種細(xì)胞毒性攻擊方式，它肯定不如分子靶向治療有特異性,。因此,，今后非小細(xì)胞肺癌的藥物治療方向，將從目前的單純化療向化療與分子靶向治療相結(jié)合轉(zhuǎn)變,。儲(chǔ)大同教授希望將來有更多的多靶點(diǎn)同時(shí)阻斷的分子靶向治療藥物問世,，以造福更多的非小細(xì)胞肺癌患者。
