“非小細(xì)胞肺癌化療的研究進(jìn)入了一個平臺期,，其發(fā)展已經(jīng)十分緩慢，再在這一條路上走下去希望不大,，因此必須另覓出路,。”日前,，我國著名腫瘤內(nèi)科專家、中國抗癌協(xié)會臨床腫瘤學(xué)協(xié)作中心（CSCO）主任委員,、中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院腫瘤內(nèi)科專業(yè)首席科學(xué)家儲大同教授在接受記者采訪時如是說。
曾經(jīng)有過輝煌歷史的化療研究為何難以前行,？新的非小細(xì)胞肺癌治療手段的臨床效果如何？在采訪中,，儲大同教授用數(shù)字和國際上的最新研究成果，回答了記者提出的問題,。
化療研究進(jìn)展緩慢
根據(jù)全國腫瘤防治辦公室的報告，國內(nèi)肺癌的發(fā)病率和死亡率居惡性腫瘤的首位,，而非小細(xì)胞肺癌病例占全部肺癌病例的80%,。國內(nèi)外的基礎(chǔ)與臨床研究表明：肺癌是一種在發(fā)病早期就可出現(xiàn)轉(zhuǎn)移的惡性腫瘤,。儲大同教授說,，大約有3/4的非小細(xì)胞肺癌患者在得到確診時，病情已屬相對晚期,。此時，必須采用針對全身,、兼顧局部的多學(xué)科治療方法對患者進(jìn)行治療,，而化療就是其中的一個重要方法。
目前,，化療已發(fā)展到第三代方案，即泰素（紫杉醇）,、泰索帝（多西紫杉醇）、健擇（鹽酸吉西他濱）等與鉑類藥物聯(lián)合使用,。但這種方案在治療非小細(xì)胞肺癌的效果上,，依然沒有取得明顯的進(jìn)展,。
據(jù)儲大同教授介紹，美國東部腫瘤協(xié)作組（ECOG）開展的一項名為ECOG1594的臨床研究,，比較了目前常用的4個治療非小細(xì)胞肺癌第三代方案的效果。這4個化療方案分別是泰素-順鉑,、泰素-卡鉑,、健擇-順鉑,、泰索帝-順鉑方案。該研究的結(jié)果為,，這4個化療方案在提高患者生存期和有效率方面無統(tǒng)計學(xué)差別,，即中位生存期為7.4~8.1個月,，有效率只有17%~22%。只是因為接受泰素-卡鉑方案治療的患者生活質(zhì)量較好，該方案才被選為推薦方案,。
儲大同教授綜合國際多個大型臨床研究認(rèn)為,，采用第三代化療方案治療非小細(xì)胞肺癌,，有效率一般只有20%~30%,，患者的中位生存期最多在8~11個月左右。前來就診的非小細(xì)胞肺癌患者如果不經(jīng)治療,，其中位生存期大約為4個月,；如果采用第一,、第二代化療方案，其中位生存期約為6~8個月,。
儲大同教授感嘆，化療研究延續(xù)了幾十年,，到目前只是提高了患者區(qū)區(qū)幾個月的生存期。美國化療之父B.J.肯尼迪教授也曾經(jīng)說過,，非小細(xì)胞肺癌化療的發(fā)展速度,，就像蝸牛前行一樣十分緩慢,。
分子靶向治療開辟新路
儲大同教授畫了一條曲線，以此表明非小細(xì)胞肺癌的化療已走過上升期,，到了一個平頂期,。他說，如果再把治療非小細(xì)胞肺癌的所有精力放在化療上,，希望不會太大,；治療非小細(xì)胞肺癌的思路必須擴(kuò)展,，必須尋找傳統(tǒng)方法之外的其它治療手段,?；诖苏J(rèn)識,，目前，分子靶向治療研究發(fā)展較快--已經(jīng)有幾種相關(guān)藥物在臨床上顯示出強(qiáng)大的生命力,。
其中一類藥物就是吉非替尼（Gefitinib,，Iressa）和埃羅替尼（Erlotinib，Tarceva）,。這是一類專門針對表皮細(xì)胞生長因子受體(EGFR)的小分子化合物。由于分子靶向治療藥物和化療藥物是作用機(jī)制截然不同的藥物,，前者的治療效果不受患者以前是否曾使用過化療藥物的影響。因此,，在治療非小細(xì)胞肺癌中,，分子靶向治療藥物常被作為二線、三線甚至是四線藥物使用,。而化療藥物在二線使用時療效往往已經(jīng)下降。例如,，最常使用的化療藥物泰索帝或培美曲賽（Alimta），其二線治療的有效率只有9%,。
儲大同教授曾進(jìn)行過用Iressa治療小細(xì)胞肺癌（91例）的臨床研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn),，不管患者曾接受過多少次化療藥物治療,，Iressa仍可發(fā)揮作用,，其中位生存期為11個月，達(dá)到化療藥物一線治療時的最高水平,。
儲大同教授指出，Iressa的療效與患者的種族有很大關(guān)系,，如Iressa對亞洲人群的作用較歐洲人群要強(qiáng),。不久前,，一項評價Iressa療效的IDEAL-1研究,，由日本和歐洲科學(xué)家共同完成。該研究發(fā)現(xiàn),，Iressa的平均有效率為18%。細(xì)分之下,，Iressa在日本人群中的有效率為27%，而在歐洲人群中的有效率僅為11%,，兩組差異非常懸殊,。當(dāng)時，研究人員對此結(jié)果大感驚訝,，甚至懷疑研究的可信性。后來有科學(xué)家做了各種族人群的EGFR基因突變研究,，發(fā)現(xiàn)亞洲人群EGFR基因突變率明顯高于歐洲人群，從而找到了這種差異的原因,。儲大同教授等進(jìn)行的研究也發(fā)現(xiàn),，Iressa對我國人群的有效率在26%~27%左右--與上述研究結(jié)果相似,。這就提醒人們，種族不一樣,，分子靶向治療藥物的療效也不一樣。儲大同教授說：“在分子靶向治療藥物的選擇上,，我們不能照搬國外，特別是不能完全按照西方國家的臨床研究結(jié)果來指導(dǎo)我們的治療方案,。”
接著,，儲大同教授向記者介紹了另一種分子靶向治療藥物Avastin。
Avastin是首個進(jìn)入臨床的抑制血管生成的藥物,。它所針對的是血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）,，它通過與VEGF結(jié)合,，阻止和減弱VEGF與血管內(nèi)皮細(xì)胞表面受體的結(jié)合，從而抑制內(nèi)皮細(xì)胞增殖和新生血管生成,，進(jìn)而起到抗腫瘤作用,。
在一項名為ECOG4599的研究中，研究人員對采用泰素-卡鉑方案（前面提到的被推薦的第三代化療方案）加Avastin組與不加Avastin組進(jìn)行對照研究,，結(jié)果發(fā)現(xiàn),，兩組患者的腫瘤無進(jìn)展生存期分別為6.4個月和4.5個月；兩組患者的中位生存期分別為12.5個月和10.2個月,。
由于該研究取得了令人振奮的結(jié)果,，因此泰素-卡鉑加Avastin方案，被ECOG推薦為一線治療非鱗癌的非小細(xì)胞肺癌的標(biāo)準(zhǔn)方案,。之所以排除鱗癌,，是因為鱗癌患者采用這一方案治療后，其致命性出血這一不良反應(yīng)發(fā)生率太高,，達(dá)31%,。
多靶點(diǎn)同時阻斷是發(fā)展方向
分子靶向治療藥物研究的快速發(fā)展，使得療效良好的新藥不斷被推出,。在日本進(jìn)行的一項一期臨床試驗中,，一種名為ZD6474的藥物，對非小細(xì)胞肺癌的有效率達(dá)44.4%,。儲大同教授說,，一期臨床能取得如此之高的有效率還前所未有，因此很是振奮人心,。在接下來進(jìn)行的二期臨床研究中,，研究人員采用ZD6474和Iressa交叉試驗的方法，對經(jīng)化療失敗的患者進(jìn)行二線治療,，即讓經(jīng)ZD6474治療無效的患者再接受Iressa治療,；讓采用Iressa治療無效的患者再接受ZD6474治療。研究人員通過這種方法來判斷這兩種藥物的效果,。儲大同教授告訴記者,，這一研究的前半部分（即兩藥交叉應(yīng)用前）的結(jié)果已證實，在腫瘤進(jìn)展時間(TTP)上,，ZD6474明顯超過后者（有統(tǒng)計學(xué)意義）,。兩藥交叉應(yīng)用后的結(jié)果，要待明年才能得出,。儲大同教授預(yù)計,，采用Iressa治療無效的患者,，接受ZD6474治療后可能還會有效,；而采用ZD6474治療無效的患者再接受Iressa治療，可能對其中大部分人還是無效,。因為,，ZD6474是可進(jìn)行多靶點(diǎn)同時阻斷的藥物，它可同時作用于EGFR和VEGF,。而如前面所說,，Iressa僅作用于EGFR。儲大同教授說,，這就是多靶點(diǎn)同時阻斷的好處。這也提示人們,，新一代分子靶向治療藥物的發(fā)展是朝著同時作用于多個靶點(diǎn),、抑制多個癌癥通
路的方向前進(jìn)的。
儲大同教授告訴記者,，分子靶向治療藥物的不良反應(yīng)發(fā)生率遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于化療,。眾所周知，化療會嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量,，而Iressa和Tarceva等分子靶向治療藥物的不良反應(yīng),，一般只是I、II度的皮膚反應(yīng)和I度腹瀉,，其III度不良反應(yīng)（如骨髓抑制等）的發(fā)生率很低,。據(jù)統(tǒng)計，Iressa的III度不良反應(yīng)的總發(fā)生率不超過8%,，而泰索帝僅III/IV度的骨髓抑制這一不良反應(yīng)的發(fā)生率就達(dá)30%~40%,。
儲大同教授最后指出，非小細(xì)胞肺癌的治療目的是提高患者生存期,，同時保證患者具有良好的生活質(zhì)量,。腫瘤內(nèi)科治療是非小細(xì)胞肺癌綜合治療的重要手段。隨著化療研究的深入,，新的化療藥物的不良反應(yīng)將會越來越輕,，因此化療對非小細(xì)胞肺癌的臨床治療仍有幫助。但化療畢竟是一種細(xì)胞毒性攻擊方式,，它肯定不如分子靶向治療有特異性,。因此，今后非小細(xì)胞肺癌的藥物治療方向,，將從目前的單純化療向化療與分子靶向治療相結(jié)合轉(zhuǎn)變,。儲大同教授希望將來有更多的多靶點(diǎn)同時阻斷的分子靶向治療藥物問世，以造福更多的非小細(xì)胞肺癌患者,。
