生物谷報(bào)道：圣猶大兒童研究醫(yī)院（St. Jude Children\'sResearch Hospital）的研究人員發(fā)現(xiàn)一種叫做FOXO1a的基因功能的喪失在最常見(jiàn)的兒童軟組織癌癥的形成中起到重要作用，并且恢復(fù)癌細(xì)胞中的這種基因的功能能夠抑制癌癥,。
這種名為腺泡狀橫紋肌肉瘤（Alveolar Rhabdomyosarcoma,，ARMS）的癌癥是橫紋肌肉瘤的一種形式，它起源于尚未成熟的骨骼肌細(xì)胞,。這種癌癥多見(jiàn)于10~20歲青少年,，好發(fā)于四肢，尤其前臂,、股部,，其次為軀干、直腸周圍,、會(huì)陰部,。強(qiáng)嗜酸性胞漿和偶見(jiàn)多核巨細(xì)胞是其重要診斷特征，纖維性間質(zhì)可見(jiàn)一些梭形橫紋肌細(xì)胞,，這種病惡性程度高,，5年生存率低于20%。
圣猶大的這個(gè)研究組發(fā)現(xiàn)FOXO1a基因的表達(dá)在ARMS中受到了抑制,，而且在將這種基因重新引入到ARMS腫瘤細(xì)胞中時(shí)能夠強(qiáng)有力地抑制腫瘤的活動(dòng),。因此，研究人員推測(cè)實(shí)驗(yàn)觀察到的FOXO1a基因活性的喪失是ARMS發(fā)展的關(guān)鍵一步,。FOXO1a基因編碼叫做FOXO1a的蛋白,。這項(xiàng)研究的結(jié)果公布在9月12日的Journal of Cell Biology雜志上,。
FOXO1a通過(guò)活化一種產(chǎn)生caspase-3蛋白的基因來(lái)殺死ARMS細(xì)胞。Caspase-3在引發(fā)細(xì)胞凋亡的信號(hào)途徑中是一個(gè)關(guān)鍵的因子,。雖然caspase-3在異常的細(xì)胞中也能引發(fā)凋亡,，但是正常的成肌細(xì)胞還依賴caspase-3的活性來(lái)分化成成熟的肌肉細(xì)胞。
新的研究表明,，F(xiàn)OXO1a的抑制是ARMS細(xì)胞生存和避免caspase-3介導(dǎo)的凋亡發(fā)生所必須的,，即使是在對(duì)放射治療和化療產(chǎn)生高度抗性的腫瘤中。Gerard Grosveld博士的研究組之前報(bào)道說(shuō)FOXO1a（也叫做FKHR）是控制成肌細(xì)胞分化成肌肉細(xì)胞的主控條件因子（EMBO Journal,，2003）,。
研究人員還發(fā)現(xiàn)ARMS中FOXO1a表達(dá)能力的喪失與另外一種突變（尤其是染色體易位）共同起作用。在ARMS中,，兩種由染色體易位產(chǎn)生的可能的融合基因分別叫做PAX3-FOXO1a和PAX7-FOXO1a,。易位破壞了兩個(gè)FOXO1a拷貝中的一個(gè)。如果殘存的FOXO1a基因接著也無(wú)法制造FOXO1a蛋白,，那么FOXO1a的缺少和基因易位聯(lián)合起來(lái)導(dǎo)致ARMS,。
這些發(fā)現(xiàn)表明用于恢復(fù)或者增加FOXO1a活性的藥物可能通過(guò)迫使異常的細(xì)胞發(fā)生凋亡而成功治療ARMS。而且,，導(dǎo)致ARMS的突變并不發(fā)生在類似的肌肉癌ERMS（embryonal rhabdomyosarcoma）,，因此增加FOXO1a在這些癌細(xì)胞中的表達(dá)不會(huì)使它們發(fā)生凋亡。這意味著治療這兩種非常相似的腫瘤需要采取不同的應(yīng)對(duì)策略,。
原始文獻(xiàn)來(lái)源
Bois PR, Izeradjene K, Houghton PJ, Cleveland JL, Houghton JA, Grosveld GC. FOXO1a acts as a selective tumor suppressor in alveolar rhabdomyosarcoma. J Cell Biol. 2005 Sep 12;170(6):903-12.
參考文獻(xiàn)
P. R.J. Bois, K. Izeradjene, P. J. Houghton, J. L. Cleveland, J. A. Houghton, and G. C. Grosveld
FOXO1a acts as a selective tumor suppressor in alveolar rhabdomyosarcoma
J. Exp. Med., September 19, 2005; 202(6): i13 - 13.
[Full Text]
Samuels Y, Diaz LA Jr, Schmidt-Kittler O, Cummins JM, Delong L, Cheong I, Rago C, Huso DL, Lengauer C, Kinzler KW, Vogelstein B, Velculescu VE. Mutant PIK3CA promotes cell growth and invasion of human cancer cells.
Cancer Cell. 2005 Jun;7(6):561-73.
