從20世紀(jì)90年代以來,肺癌靶向治療的研究工作不斷深入。目前,全球有近80種“靶向治療”制劑已經(jīng)或正在進(jìn)行臨床試驗(yàn),其中與肺癌相關(guān)的有近50種,。以腫瘤血管生成和表皮生長因子受體(EGFR)為靶點(diǎn)的藥物占總數(shù)的60%,。
以EGFR為靶點(diǎn)的靶向治療
吉非替尼(gefitinib)
吉非替尼是一種口服的EGFR酪氨酸激酶抑制劑。Konishi等報(bào)告,122例晚期NSCLC病人接受吉非替尼單藥治療的客觀緩解率為24.6%,中位生存期為14.4個(gè)月,。在影響緩解率和預(yù)后的因素中,性別、病理分型及吸煙史的重要性已得到肯定,女性,、腺癌(尤其是肺泡細(xì)胞癌),、無吸煙史的亞裔病人預(yù)后較好。
目前,在影響吉非替尼療效的因素中,研究最多的是EGFR和HER-2,、HER-3的表達(dá)水平及相關(guān)基因的突變,。Cappuzzo等對(duì)102例接受吉非替尼治療的NSCLC 病人的研究發(fā)現(xiàn),有基因突變及相關(guān)蛋白過度表達(dá)的病人與陰性病人相比,緩解率為36%對(duì)3%,疾病控制率為67%對(duì)26%,中位生存期為18.7個(gè)月對(duì)7個(gè)月。
吉非替尼聯(lián)合化療能否進(jìn)一步提高化療的療效?Giaccone和Herbst分別進(jìn)行的兩項(xiàng)大樣本Ⅲ期隨機(jī),、雙盲,、對(duì)照研究的結(jié)果提示,雖然吉非替尼聯(lián)合化療并不增加嚴(yán)重的毒性反應(yīng),但也不能為病人帶來更多的獲益,所以目前不推薦吉非替尼聯(lián)合化療用于一線治療,。
研究提示,吉非替尼對(duì)NSCLC腦轉(zhuǎn)移有一定治療價(jià)值,。吉非替尼治療最常見的不良反應(yīng)是痤瘡樣皮疹和腹瀉,最嚴(yán)重的是間質(zhì)性肺病(ILD),其發(fā)生率為3%~5%,ILD很危險(xiǎn),一旦發(fā)生應(yīng)立即停藥并給予相應(yīng)的治療,。
erlotinib
Erlotinib是一種有效的,、可逆的、選擇性HER-1/EGFR酪氨酸激酶抑制劑,。一項(xiàng)大樣本Ⅲ期臨床試驗(yàn)(BR.21)結(jié)果顯示,731例晚期NSCLC病人隨機(jī)分入erlotinib單藥治療組和安慰劑組,入選病人都是既往化療失敗者。結(jié)果顯示,erlotinib組的各項(xiàng)指標(biāo)與安慰劑組均有顯著性差異(P值均<0.001),。這項(xiàng)令人興奮的Ⅲ期試驗(yàn)結(jié)果表明了erlotinib單藥口服治療難治性晚期NSCLC的價(jià)值。但兩項(xiàng)Ⅲ期研究(TALENT和TRIBUTE)結(jié)果提示,在緩解率和生存期等方面,聯(lián)合erlotinib的化療方案未顯示出優(yōu)越性,目前聯(lián)合方案不作為推薦方案用于一線治療,。
不吸煙,、女性、腺癌(尤其是肺泡細(xì)胞癌)病人對(duì)erlotinib治療更敏感,治療后皮疹出現(xiàn)程度與緩解率,、生存期呈正相關(guān),。最常見不良反應(yīng)為皮疹(75%)和腹瀉(56%),最嚴(yán)重的是ILD,erlotinib單藥研究中ILD的發(fā)生率是0.8%,。
西妥昔單抗(cetuximab,C-225)
西妥昔單抗是一種EGFR 的單克隆抗體,目前的研究提示西妥昔單抗聯(lián)合化療和放療可能有價(jià)值,但需大樣本臨床研究進(jìn)一步證實(shí),。
Rosell等評(píng)價(jià)了長春瑞濱/順鉑±西妥昔單抗治療EGFR 表達(dá)的初治NSCLC的療效,。該試驗(yàn)共納入86例患者,92%為Ⅳ期,。結(jié)果顯示,加用西妥昔單抗組總緩解率高于對(duì)照組(31.7%對(duì)20%),但無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,兩組疾病進(jìn)展時(shí)間(4.7個(gè)月對(duì)4.2個(gè)月)和中位生存期(8.3個(gè)月對(duì)7.0個(gè)月)無差異,。加用組虛弱和乏力多見,感染及痤瘡樣皮疹的發(fā)生率更高,而胃腸道毒性或白細(xì)胞減少無顯著差異。上述結(jié)果不支持進(jìn)一步開展標(biāo)準(zhǔn)化療±西妥昔單抗的Ⅲ期研究,。
以肺癌血管生成為靶點(diǎn)的靶向治療
貝伐單抗(bevacizumab)
貝伐單抗是一種重組人源化抗血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)單克隆抗體,。它能與VEGF受體1和受體2特異性結(jié)合,阻礙VEGF生物活性形式產(chǎn)生,進(jìn)而抑制腫瘤血管生成,。其最常見的不良反應(yīng)是高血壓、蛋白尿,、血栓癥、鼻出血,最嚴(yán)重的不良反應(yīng)是腫瘤相關(guān)性出血,如咯血和嘔血,。研究顯示,鱗型細(xì)胞癌最易發(fā)生嚴(yán)重出血。
最近一項(xiàng)關(guān)于貝伐單抗聯(lián)合化療的大樣本多中心Ⅲ期臨床試驗(yàn)ECOG-E4599結(jié)果已公布,878例晚期NSCLC(不含鱗癌)患者入組,在卡鉑+紫杉醇治療基礎(chǔ)上聯(lián)合貝伐單抗或安慰劑治療組的中位生存期分別是12.5個(gè)月和10.2個(gè)月,緩解率分別為27%和10%(P值均<0.001),。最嚴(yán)重的不良事件是肺部致命性大出血,發(fā)生率為1.2%,。本研究結(jié)果可能改變目前NSCLC一線治療的標(biāo)準(zhǔn)方案,意義深遠(yuǎn),因而引起廣泛關(guān)注,。
另一項(xiàng)Ⅱ期臨床研究中,Herbst等報(bào)告了40例治療后復(fù)發(fā)的NSCLC 病人接受erlotinib聯(lián)合貝伐單抗的研究結(jié)果,8例(20%)部分緩解,26例(65%)疾病穩(wěn)定,中位生存期12.6個(gè)月,無疾病進(jìn)展生存期6.2個(gè)月。這項(xiàng)研究提示,貝伐單抗和erlotinib兩種不同作用機(jī)制的靶向藥物聯(lián)合,用于難治性晚期NSCLC 安全有效,但需更大樣本的臨床研究進(jìn)一步證實(shí),。本研究也是兩種靶向藥物聯(lián)合應(yīng)用在肺癌中的首個(gè)成功報(bào)道,。
ZD6474
ZD6474是一種口服的KDR靶向抑制劑,能選擇性地阻斷腫瘤血管中的兩條關(guān)鍵性通路,從而抑制VEGF受體依賴性腫瘤血管形成,它對(duì)EGFR也有一定的抑制作用。Heymach等報(bào)告了15例晚期NSCLC病人接受ZD6474聯(lián)合多西他賽治療的Ⅱ期臨床試驗(yàn)結(jié)果,2例部分緩解,7例疾病穩(wěn)定時(shí)間大于12周,中位至疾病進(jìn)展時(shí)間為19.8周,。研究提示,ZD6474聯(lián)合化療用于晚期難治性NSCLC有較好的耐受性且療效較好,。
由于晚期肺癌的化、放療進(jìn)展緩慢,人們開始關(guān)注肺癌的靶向治療,這是肺癌治療的新領(lǐng)域,隨著基礎(chǔ)研究,、臨床試驗(yàn)技術(shù)和相關(guān)技術(shù)的不斷發(fā)展,肺癌靶向治療藥物的開發(fā)和臨床應(yīng)用會(huì)更加成熟,。
