如果說,，三維的抗腫瘤新藥H101讓腫瘤病人“自產(chǎn)”疫苗(http://www.biotech.org.cn/news/news/show.php?id=29791,)，給許多癌癥病人帶來了福音,，那么，同時(shí)它也讓一個(gè)在美國(guó)瀕臨死亡的重要科學(xué)發(fā)現(xiàn)在中國(guó)煥發(fā)了生機(jī),。
被三維稱為H101的這種病毒藥物,，在美國(guó)被稱為Onyx015，它們幾乎是一對(duì)親兄弟,，都屬于溶瘤型腺病毒,。
去年年中，在三維買斷了“Onyx015”的全球?qū)＠?，其原先的專利持有人,、美?guó)納斯達(dá)克上市公司——Onyx的一位副總裁曾經(jīng)來到上海，半是考察,、半是偵查地拜訪了三維公司,。了解情況之后，這位副總裁似乎有些后悔——當(dāng)初的出價(jià)低了,。
不過,，這個(gè)價(jià)格對(duì)美國(guó)人來說也不算低了，因?yàn)?，如果沒有三維的重大發(fā)現(xiàn),，這個(gè)藥也只能停留在論文上和實(shí)驗(yàn)室中。
事實(shí)上,，H101誕生的過程本身充滿了戲劇性——從模仿國(guó)外的研究成果,，再到自主創(chuàng)新，最終遵循國(guó)際規(guī)則,，收購(gòu)全球知識(shí)產(chǎn)權(quán)——三維走出了一條具有中國(guó)特色的新藥研發(fā)道路,，從中，國(guó)內(nèi)的研發(fā)者應(yīng)該讀出很多內(nèi)容,。
站上巨人的肩膀上
對(duì)于H101的身世,，三維總裁胡放并不諱言——它來自現(xiàn)任加州大學(xué)舊金山分校腫瘤研究所所長(zhǎng)弗蘭克·麥考米克的重要發(fā)現(xiàn)。
9年前,，麥考米克在《科學(xué)》,、《自然》等國(guó)際頂級(jí)學(xué)術(shù)刊物發(fā)表了一系列論文，宣布了經(jīng)過基因工程改造的腺病毒可以使腫瘤細(xì)胞溶解,。由此，麥考米克被美國(guó)某權(quán)威雜志預(yù)測(cè)為最有潛力獲得諾貝爾獎(jiǎng)的美國(guó)人之一。
這個(gè)病毒不但是學(xué)術(shù)上的重大進(jìn)展,，而且也蘊(yùn)藏著巨大的商業(yè)價(jià)值,。1997年，麥考米克教授組建的生物技術(shù)公司Onyx在納斯達(dá)克上市,，受到投資者追捧,。在所獲資金的支持下，2年內(nèi),，Onyx便完成了Onyx015的一,、二期臨床試驗(yàn)。
從麥考米克教授的論文發(fā)表開始,，常年在美國(guó)留學(xué),、工作的胡放，就一直在追蹤著Onyx015,。與國(guó)內(nèi)眾多研究者的路徑類似,，胡放和他的研究團(tuán)隊(duì)從模仿開始，對(duì)這個(gè)源于美國(guó)的病毒進(jìn)行了一些基因片段的微調(diào),，并以H101的名義,，申請(qǐng)了國(guó)內(nèi)專利。
“我們想依靠國(guó)內(nèi)市場(chǎng),，先做一些事情,。”胡放告訴記者。憑借著這個(gè)專利,，1999年,，胡放的團(tuán)隊(duì)得到了上海實(shí)業(yè)的3000萬美元風(fēng)險(xiǎn)投資，并收購(gòu)了老牌制藥企業(yè)——上海三維生物技術(shù)公司,，把研發(fā)的總部搬到了上海,。此時(shí)，整個(gè)團(tuán)隊(duì)集聚了一批來自海內(nèi)外的生物醫(yī)藥人才,。
1999年,，對(duì)H101來說是一個(gè)重要轉(zhuǎn)折的時(shí)刻。當(dāng)年,，美國(guó)出現(xiàn)了一例因基因治療而死亡的病例,，并且導(dǎo)致了輿論以及資本市場(chǎng)對(duì)于基因藥物前途的擔(dān)憂。Onyx公司的資金鏈出現(xiàn)了問題,，不得不中斷了三期臨床試驗(yàn),。
69元錢帶來的突破
采訪中，記者獲悉,，根據(jù)三維的了解,，實(shí)際上Onyx放棄Onyx015的真正原因,，不僅是資金，更在于他們的研究陷入停滯——Onyx015只能溶解注射部位的腫瘤,，而癌癥是一個(gè)全身性疾病,，如果對(duì)轉(zhuǎn)移腫瘤無效，那么其效果和市場(chǎng)就非常局限,。
Onyx想了很多辦法,，希望通過血液循環(huán)把藥物帶到身體各個(gè)部位，殺死潛在的癌細(xì)胞,，但都失敗了,。Onyx015盡管能破壞癌細(xì)胞，但進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)后,，在人體的免疫系統(tǒng)面前不堪一擊,。
從2000年開始，三維啟動(dòng)了H101在國(guó)內(nèi)的臨床試驗(yàn),，但也只是重復(fù)著美國(guó)同行的道路,。突破，出現(xiàn)在一次極其偶然的機(jī)會(huì),。
“2001年春天,，我和一位老鄉(xiāng)、美國(guó)belle大學(xué)教授陳思懿在北京首都機(jī)場(chǎng)偶遇,，大家坐下來喝咖啡聊天,。”胡放告訴記者，他向陳思懿提出一個(gè)思路,，即在H101溶解腫瘤后,，是否存在某種方法，能讓腫瘤中的遺傳信息帶入病人自身的免疫系統(tǒng),，從而讓免疫系統(tǒng)自己去全身追殺癌細(xì)胞,？
同時(shí)，胡放也向陳思懿介紹了一個(gè)奇怪的現(xiàn)象：在臨床試驗(yàn)中,，他們發(fā)現(xiàn),，由于病毒的作用，病人往往會(huì)發(fā)燒,，看起來是一個(gè)副作用,，但巧的是，燒得越厲害的病人,，療效反而越好,。
陳思懿的專長(zhǎng)是免疫學(xué)，對(duì)于基因藥物并不了解,。不過,，他接受了這個(gè)思路,。回到美國(guó)后,，開展了一系列的研究,。
“首都機(jī)場(chǎng)的那杯咖啡價(jià)值69元錢。”胡放至今仍然對(duì)那杯咖啡津津樂道,。正是這次談話，啟動(dòng)了中國(guó)研究者的超越腳步,。
中國(guó)人的超越
2001年9月初,，胡放得知，陳思懿的研究已經(jīng)取得相當(dāng)大的進(jìn)展,。研究中,，陳教授揭開了“發(fā)燒”與“療效”之間的秘密，并找到了培訓(xùn)免疫系統(tǒng)的方法——只要給H101嫁接上一種名叫熱休克蛋白的物質(zhì),，那么,，在病毒溶解癌細(xì)胞之后，免疫系統(tǒng)便可以識(shí)別被釋放出來的癌細(xì)胞遺傳密碼,，如同獲得了一張通緝令,，進(jìn)而開始全身追殺。
事實(shí)上,，病人在發(fā)燒的時(shí)候,，體內(nèi)的熱休克蛋白濃度會(huì)上升，這就是“發(fā)燒=療效”的秘密,。
第二天,，胡放便回到舊金山。準(zhǔn)備回國(guó)申請(qǐng)專利,。
對(duì)這些日子記憶猶新,，是因?yàn)?天后，“9·11”事件發(fā)生了,，胡放不得不耽擱了近一周,。但他還是盡可能快地回到了國(guó)內(nèi)；10月初,，專利撰寫完畢,，提交申請(qǐng)。這種被嫁接上熱休克蛋白的病毒,，被命名為H103,。
熱休克蛋白和溶瘤病毒的結(jié)合、H103的誕生,，為這項(xiàng)在美國(guó)瀕臨死亡的研究重新打開了一扇窗,；同時(shí),，也標(biāo)志著國(guó)內(nèi)的溶瘤腺病毒研究開始領(lǐng)先。
讓免疫系統(tǒng)獲得“通緝令”的方法有很多種,，H103有效,，但同時(shí)三維也發(fā)現(xiàn)，讓病人發(fā)熱,，甚至給病灶部位加熱——比如焐個(gè)熱水袋——也是一個(gè)辦法,。
出于對(duì)知識(shí)產(chǎn)權(quán)保護(hù)的敏感，三維為包括控制病人體溫,、為病灶加熱在內(nèi)的一系列療法申請(qǐng)了全球?qū)＠?/p>
從確證“熱水袋療法”開始,，三維已經(jīng)全面超越了美國(guó)同行。
低調(diào)接管全球?qū)＠?/p>
從2001年9月開始,，三維一直非常低調(diào)地進(jìn)行研究,，目的是希望最終獲得H101的全球?qū)＠尡恢袊?guó)人以智慧救活的H101成為擁有全球?qū)＠闹袊?guó)新藥,。
2004年1月,，H101的三期臨床完成，時(shí)機(jī)已經(jīng)成熟,。三維開始了他們計(jì)劃中最關(guān)鍵的一步——收購(gòu)專利,。
“和Onyx開始談的時(shí)候，已經(jīng)另有一家美國(guó)公司有意購(gòu)買Onyx015的專利,。”胡放告訴記者,。事實(shí)上，如果三維再晚一步,，有可能就無法完成收購(gòu),。
圍繞溶瘤病毒專利，三維和美國(guó)公司展開了競(jìng)爭(zhēng),；最終打動(dòng)Onyx公司的,，是H101在中國(guó)完成三期臨床的消息。他們覺得,，這個(gè)藥可能在中國(guó)取得一些成功,，通過銷售分成，可能為困境中的Onyx帶來持久的收入,。
2005年2月,，三維與Onyx簽訂最終協(xié)議——首付100萬美元；即便是算上日后5%左右的銷售分成,，依然是一個(gè)劃得來的交易,。因?yàn)槟壳?，世界上一個(gè)頂級(jí)新藥的研發(fā)成本往往會(huì)摸高達(dá)10億美元,。
這次收購(gòu),，使三維擁有了H101的全球知識(shí)產(chǎn)權(quán)，繼承了Onyx在美國(guó)完成的一,、二期臨床試驗(yàn)的成果,。H101距離在美國(guó)上市，只差一個(gè)三期臨床試驗(yàn),。根據(jù)國(guó)內(nèi)臨床試驗(yàn)積累的經(jīng)驗(yàn)和數(shù)據(jù),，三維預(yù)計(jì)在美國(guó)做三期將會(huì)很順利。目前,，不少國(guó)際投行的分析師非?？春眠@個(gè)藥在美國(guó)的上市銷售。
盡管,，Onyx的副總裁在了解到全部情況之后覺得要價(jià)低了。不過,，已從Onyx公司抽身的麥考米克教授——H101的“生父”——還是相當(dāng)高興,。在獲悉H101得到中國(guó)藥監(jiān)部門的許可之后，這位全球知名的腫瘤專家專門發(fā)來郵件,，感謝三維讓他的研究重獲新生,。
