摘要
趨化因子受體及其配體廣泛參與機(jī)體細(xì)胞生長(zhǎng),、分化,、凋亡,、組織損傷,、腫瘤的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移等各種病理生理過程, 是近來的研究熱點(diǎn). 我們著重闡述趨化因子受體與腫瘤生物學(xué)行為的關(guān)系, 既可通過趨化、活化免疫細(xì)胞或抑制血管增殖而起到抗腫瘤的作用, 又能通過刺激腫瘤生長(zhǎng),、趨化瘤細(xì)胞及促進(jìn)血管增殖和促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)降解而達(dá)到促腫瘤生長(zhǎng)浸潤(rùn),、侵犯轉(zhuǎn)移的效應(yīng), 因而其扮演著重要且雙向性的角色. 展望以趨化因子及其受體分子為控制靶點(diǎn), 通過激活或拮抗趨化因子受體的信號(hào)傳導(dǎo)來控制趨化因子系統(tǒng)的功能從而發(fā)揮其在抗腫瘤治療中的應(yīng)用.
關(guān)鍵詞: 趨化因子; 趨化因子受體; 腫瘤
鄭正榮, 楊春康, 戴起寶. 趨化因子受體對(duì)腫瘤生物學(xué)行為的影響. 世界華人消化雜志 2006;14(5):513-518
http://www.wjgnet.com/1009-3079/14/513.asp
0 引言
趨化因子(chemokine)是由不同類型細(xì)胞分泌的能使細(xì)胞發(fā)生趨化運(yùn)動(dòng)的低分子量(8-12 ku)的細(xì)胞因子. 趨化因子受體(chemokine receptor)是一類表達(dá)于不同類型細(xì)胞上的能與趨化因子結(jié)合的含有七個(gè)跨膜區(qū)的G蛋白耦聯(lián)受體, 在正常和非正常生理狀況下都起重要作用[1]. 多數(shù)腫瘤細(xì)胞都表達(dá)有廣泛的趨化因子及趨化因子受體, 并受趨化因子及其受體網(wǎng)絡(luò)的調(diào)控[2], 在腫瘤的發(fā)生,、發(fā)展過程中趨化因子受體及其配體表現(xiàn)出兩方面的作用, 一部分可能增強(qiáng)宿主抗腫瘤侵入的固有或特異性免疫, 另一部分可能通過促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖和腫瘤組織中血管的生成而促進(jìn)腫瘤的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移. 故以趨化因子及其受體分子為控制靶點(diǎn), 通過激活或拮抗趨化因子受體的信號(hào)傳導(dǎo)來控制趨化因子系統(tǒng)的功能, 可望用于控制和治療相關(guān)疾病. 我們主要對(duì)趨化因子受體在腫瘤發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)移中的作用作一綜述.
1 趨化因子與趨化因子受體
趨化因子是一類能趨化細(xì)胞定向移動(dòng)的小分子分泌蛋白, 由70-100個(gè)氨基酸組成, 至今已發(fā)現(xiàn)有40多種人的趨化因子, 屬細(xì)胞因子中的最大家族. 當(dāng)免疫細(xì)胞,、內(nèi)皮細(xì)胞,、表皮細(xì)胞等組織細(xì)胞在受到刺激物如生長(zhǎng)因子、干擾素,、病毒產(chǎn)物的誘導(dǎo)時(shí)可分泌出不同的趨化因子. 在趨化因子的分子中都有4個(gè)保守的半胱氨酸(C). 根據(jù)靠近分子氨基端(N端)的前兩個(gè)C間是否插入其他氨基酸, 將他們分成四個(gè)亞型: CXC類, 亦稱為a類趨化因子, 如IL-8; CC類, 又稱為b類趨化因子, 如MCP-1; C類, 如Lymphotactin; CX3C類, 如Fractalkine.
趨化因子受體是一類介導(dǎo)趨化因子行使功能的GTP蛋白耦聯(lián)的跨膜受體(GPCR), 通常表達(dá)于免疫細(xì)胞,、內(nèi)皮細(xì)胞等細(xì)胞膜上. 分子由330個(gè)氨基酸組成. 7個(gè)跨膜區(qū)將分子分成細(xì)胞外自由的N端、3個(gè)細(xì)胞外環(huán)和C端幾個(gè)部分. 根據(jù)其所結(jié)合的配體可將趨化因子受體分為四個(gè)亞家族: CXC類受體(CXCR),、CC類受體(CCR)、C類受體(CR)和CX3C類受體(CX3CR)[3,4].
趨化因子與趨化因子受體結(jié)合后可參與多種生理和病理過程, 如細(xì)胞生長(zhǎng),、發(fā)育,、分化、凋亡,、組織損傷,、腫瘤的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移等. 根據(jù)其主要作用的差異, 趨化因子受體及其配體可被分為三個(gè)功能組群: 免疫功能組群、炎癥功能組群,、免疫炎癥功能重疊組群.
2 抗腫瘤效應(yīng)
在腫瘤免疫應(yīng)答的誘導(dǎo)中, DC(樹突狀細(xì)胞)作為最強(qiáng)的抗Ô呈遞細(xì)胞具有獨(dú)特的地位, 研究發(fā)現(xiàn), DC在遷徙成熟的過程中表達(dá)包括CCR1,、CCR5、CCR7等多種趨化因子受體, 其中CCR7的量逐漸增多, 并且有助于其后的募集,、活化DC, 其配體與單純皰疹病毒胸苷激酶基因的共表達(dá)Ð同顯著增強(qiáng)后續(xù)的抗惡性黑色素瘤效應(yīng), 實(shí)驗(yàn)亦表明趨化因子受體介導(dǎo)的DC,、NK細(xì)胞及T細(xì)胞等免疫細(xì)胞的募集, 足以顯著降低CMT93大腸癌細(xì)胞株的成瘤性[5,6]. CCR7基因轉(zhuǎn)染DC后能有效促進(jìn)DC向淋巴結(jié)的遷移, 當(dāng)DC與凋亡的纖維肉瘤細(xì)胞共培養(yǎng)后, 檢測(cè)到CCR7的表達(dá)增高, 而區(qū)域淋巴結(jié)中SLCmRNA增高[7], 因此認(rèn)為CCR7及其配體在誘導(dǎo)DC的抗腫瘤免疫反應(yīng)中起重要作用. T細(xì)胞極化成TH1或TH2代表著T細(xì)胞應(yīng)答的重要特征, TH1細(xì)胞特征性表達(dá)CCR5、CXCR3, TH2細(xì)胞特征表達(dá)CCR3,、CCR5,、CCR8[8], 提示趨化因子受體在免疫應(yīng)答中扮演著重要的角色.
新生血管形成是腫瘤發(fā)生、發(fā)展過程中一個(gè)重要的特征. 有研究表明, 內(nèi)皮細(xì)胞上CXCR3的表達(dá), 可以使其效應(yīng)細(xì)胞即自然殺傷細(xì)胞(NK)或T細(xì)胞聚集, 損傷腫瘤血管, 抗腫瘤血管增殖, 從而達(dá)到抗腫瘤效應(yīng)[7,9]. 趨化因子受體CCR7的配體之一CCL21由Nagria et al[10]于1997年首次報(bào)道, 于淋巴結(jié)中發(fā)現(xiàn)的, 且在人和小鼠的二級(jí)淋巴器官特別是淋巴結(jié)和脾臟上高表達(dá). Vicari et al[11]將小鼠的CCL21轉(zhuǎn)染C26結(jié)腸癌細(xì)胞系后, 再接種到有免疫力的小鼠或裸鼠的體內(nèi), 均檢測(cè)到其成瘤性的降低. 進(jìn)一步對(duì)血管密度及血紅蛋白進(jìn)行檢測(cè)后提示CCL21的抗腫瘤效應(yīng)部分是通過抑制血管的生成而達(dá)到的; 在小鼠體內(nèi), CCL21不僅能與CCR7結(jié)合, 還能與CXCR3結(jié)合, 通過檢測(cè)發(fā)現(xiàn)與C26腫瘤細(xì)胞相比, C26-6CK腫瘤中CXCR3表達(dá)量無變化, 而CCR7含量明顯升高, 因此推測(cè)CCL21的抗血管生成作用是通過與CCR7結(jié)合所致. 在對(duì)小鼠肺癌模型的干預(yù)中, Sharma et al[12]在其中一組的瘤體內(nèi)注入CCL21, 而另一組注入緩釋液作為對(duì)照, 發(fā)現(xiàn)注入CCL21組小鼠腫瘤體積明顯縮小, 40%的小鼠肺腫瘤明顯消失, 而對(duì)照組小鼠的腫瘤則迅速且無限制的生長(zhǎng). Duffy抗Ô屬雜類趨化因子受體(DARC), 可結(jié)合多種趨化因子, 對(duì)表達(dá)DARC的非小細(xì)胞肺癌腫瘤組織學(xué)觀察發(fā)現(xiàn)瘤體壞死增多, 腫瘤組織的細(xì)胞結(jié)構(gòu)減少, 腫瘤血管形成減少并檢測(cè)到腫瘤轉(zhuǎn)移潛能下降[13], 雖然具體機(jī)制還尚未明了, 但也足見其在抗腫瘤中所起的重大作用.
以上諸多實(shí)例提示了趨化因子受體從影響免疫細(xì)胞增強(qiáng)免疫應(yīng)答, 抑制腫瘤血管生成,、增殖及破壞腫瘤結(jié)構(gòu), 削弱其轉(zhuǎn)移能力等各個(gè)方面發(fā)揮抗腫瘤的效應(yīng), 證實(shí)了趨化因子受體配體系統(tǒng)在抗腫瘤方面的意義.
3 促腫瘤效應(yīng)
3.1 趨化因子受體與腫瘤的發(fā)生 腫瘤的發(fā)生是正常細(xì)胞在多因素共同作用下, 經(jīng)多步驟, 遭受多重打擊的復(fù)雜過程. 慢性感染遷延不愈, 病原持續(xù)刺激, 病毒,、毒素的遺傳毒性導(dǎo)致的異常增殖反應(yīng)都可能導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生[2]. 對(duì)許多上皮組織來源的實(shí)體瘤進(jìn)行分析時(shí)發(fā)現(xiàn), 周圍有大量宿主細(xì)胞浸潤(rùn), 主要為單個(gè)核細(xì)胞, 其浸潤(rùn)與腫瘤細(xì)胞自分泌的趨化因子有關(guān).
Schmausser et al[14]在對(duì)正常胃黏膜、幽門螺桿菌感染胃黏膜上皮及腸上皮化生黏膜的研究中發(fā)現(xiàn), 幽門螺桿菌感染胃黏膜上皮及腸上皮化生黏膜中CCR7表達(dá)明顯高出正常胃黏膜水平. 故認(rèn)為CCR7可增加胃病變上皮的癌變幾率. 對(duì)小腸的標(biāo)本檢測(cè)顯示, 在腫瘤的發(fā)生過程從正常黏膜,、息肉至腸癌及腸癌肝轉(zhuǎn)移灶CXCR4表達(dá)呈漸進(jìn)性增長(zhǎng), 并且在息肉中的表達(dá)證明與其直徑呈正相關(guān)[15]. Xu et al[16]在實(shí)驗(yàn)中首次觀察到鼻咽癌高分化細(xì)胞,、低分化細(xì)胞均表達(dá)CXCR4, 且分化程度低、增殖能力強(qiáng)的低分化細(xì)胞CXCR4mRNA及蛋白表達(dá)水平均顯著高于高分化細(xì)胞, 進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn), 經(jīng)維甲酸阻滯于不同生長(zhǎng)周期的鼻咽癌細(xì)胞, 其CXCR4表達(dá)水平顯著不同, 結(jié)果表明CXCR4表達(dá)水平與鼻咽癌細(xì)胞的增殖分化程度有關(guān), 從而提示CXCR4與鼻咽癌的惡性表現(xiàn)有關(guān). 通過人類骨肉瘤轉(zhuǎn)染細(xì)胞克隆的研究, 骨肉瘤細(xì)胞在體內(nèi)的成瘤性與其所表達(dá)的CXCR4水平有關(guān)[17]. 研究證實(shí)正常泌尿系上皮不表達(dá)CXCR4, 淺表膀胱腫瘤細(xì)胞低表達(dá)CXCR4, 侵襲性膀胱癌細(xì)胞則高表達(dá)CXCR4, Retz et al[18]認(rèn)為CXCR4與膀胱癌的腫瘤發(fā)生進(jìn)程有著密切的聯(lián)系. 另一些趨化因子受體如CCR5在HIV感染與Kaposi肉瘤, 趨化因子Mcp-1與HPV感染相關(guān)性腫瘤如宮頸癌發(fā)生演進(jìn)過程中, 特異性趨化因子及其受體均發(fā)揮重要作用[19]. 由此推斷, 趨化因子受體在特定的條件下可促進(jìn)正常細(xì)胞向腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)化, 從而導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生.
3.2 趨化因子受體與腫瘤的生長(zhǎng) 許多腫瘤也可以自分泌趨化因子及受體, 直接影響腫瘤的生長(zhǎng), 或通過血管生成間接促進(jìn)腫瘤的生長(zhǎng).
IL-8是第一個(gè)被報(bào)道的引起黑色素瘤的趨化因子, 通過RT-PCR檢測(cè)到8種黑色素瘤細(xì)胞系中有6種分泌IL-8, 用抗IL-8抗體和反義寡核苷進(jìn)行中和都能抑制黑色素瘤在瓊脂中的生長(zhǎng). 黑色素瘤還分泌黑色素瘤生長(zhǎng)刺激因子(MGSA)或生長(zhǎng)相關(guān)癌蛋白(Groa,、Grob,、Grog). RT-PCR顯示, 黑色素瘤細(xì)胞表面的趨化因子受體為CXCR1和CXCR2. 在體外用特異性抗CXCR2抗體可抑制黑色素瘤生長(zhǎng), 而CXCL1、CXCL2或CXCL3的過表達(dá)則可以使腫瘤生長(zhǎng)加速[20]. 對(duì)甲狀腺細(xì)胞的熒光檢測(cè)表明甲狀腺癌ARO細(xì)胞高水平表達(dá)CXCR4, 而正常甲狀腺細(xì)胞則不表達(dá), 通過以CXCR4及其配體SDF-1a干預(yù)甲狀腺癌ARO細(xì)胞的實(shí)驗(yàn)分析細(xì)胞的遷徙,、增殖及信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑, 結(jié)果是單純SDF-1a可增強(qiáng)ARO細(xì)胞的遷徙而對(duì)增殖不起作用, 而CXCR4及配體SDF-1a的結(jié)合活化卻可引起信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑酶的磷酸化并激活靶蛋白, 從而促進(jìn)ARO細(xì)胞的增殖[21]. 將敲除CXCR4基因的肺癌細(xì)胞植入肺組織, 發(fā)現(xiàn)瘤細(xì)胞生存及侵襲能力尚存, 但卻幾乎喪失了增殖能力[22]. 另外, 在敲除CXCR2基因的Lewis肺癌小鼠模型中, 腫瘤的生長(zhǎng)比對(duì)照組明顯減緩, 并從形態(tài)細(xì)胞學(xué)分析得到, 敲除CXCR2小鼠模型中瘤體壞死面積增大, 腫瘤區(qū)域的血管密度也相應(yīng)的降低[23]. Yoong et al[24]分析了肝細(xì)胞癌標(biāo)本中CXC和CC趨化因子的表達(dá), 并免疫標(biāo)記了g干擾素誘生的單核因子(monokine inducible by g-interferon, Mig), IL-8, MIP-1a. 這些因子的產(chǎn)生與腫瘤部位的淋巴細(xì)胞高表達(dá)CXCR3和CCR5密切相關(guān), 而當(dāng)應(yīng)用抗CXCR3和CCR5抗體則能減輕這種浸潤(rùn). 由此可見趨化因子受體對(duì)腫瘤生長(zhǎng)增殖和局部浸潤(rùn)有著至關(guān)重要的意義.
新生血管形成失控是腫瘤的重要特征, 而血管形成因子對(duì)新生血管的生成取著決定性作用. 血管生成的過程包括內(nèi)皮細(xì)胞的增殖和遷移,、基底膜降解、腔道形成等環(huán)節(jié), 是有多種因子參與的復(fù)雜過程, 取決于正性和負(fù)性調(diào)控因子的平衡狀態(tài)[25]. SDF-1a可促進(jìn)血管生成, 并影響胚胎血管的發(fā)育, 相關(guān)研究顯示, 在敲除趨化因子受體CXCR4及其配體SDF-1a基因的小鼠可見嚴(yán)重的胃腸血管形成異常[26]. 血管內(nèi)皮細(xì)胞尚有諸如CCR2,、CCR3,、CXCR1等多種趨化因子受體的表達(dá), 通過與其配體的特異性結(jié)合而發(fā)揮促血管生成的效應(yīng). 在胰腺癌的研究中發(fā)現(xiàn)[27], CXCR4在胰腺腫瘤細(xì)胞及腫瘤周圍較大血管的內(nèi)皮細(xì)胞有明顯的表達(dá). Heidemann et al[28]用RT-PCR,、免疫組織化學(xué)、流式細(xì)胞計(jì)數(shù)等方法確證了小腸微血管內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)有CXCR2, 是為趨化因子誘導(dǎo)血管生成的主要受體, 以CXCR2抗體干預(yù)的實(shí)驗(yàn)中顯示其配體IL-8介導(dǎo)的促血管生成的生物學(xué)效應(yīng)受到削弱, 提示了CXCR2在腫瘤新生血管形成中扮演著重要的角色, 具有間接促腫瘤生長(zhǎng)的作用.
3.3 趨化因子受體與腫瘤的侵襲,、轉(zhuǎn)移 腫瘤的侵襲與轉(zhuǎn)移并不是被動(dòng),、隨機(jī)的, 而是一個(gè)主動(dòng)的、非隨機(jī)的高度組織化多步驟的過程, 有其相對(duì)特異的方式與規(guī)律. 已有實(shí)驗(yàn)證實(shí)腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移受趨化因子的嚴(yán)格調(diào)控, 不同組織器官起源的腫瘤有其特定的轉(zhuǎn)移方式,、靶器官親嗜性,、靶器官特異性表達(dá)的多種趨化因子與腫瘤細(xì)胞所表達(dá)的相應(yīng)受體相互作用的結(jié)果. 趨化因子及其受體在腫瘤細(xì)胞遷移、侵襲和轉(zhuǎn)移過程中有著重要的作用.
Schimanski et al[29]在96例臨床病理確診為大腸癌的標(biāo)本及三種大腸癌細(xì)胞株中測(cè)得CCR7及CXCR4均有不同程度的表達(dá), 經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析發(fā)現(xiàn)表達(dá)程度與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移,、遠(yuǎn)處播散及3 a存活率有較大的相關(guān)性, 此外CXCR4與其配體的結(jié)合活化極大的促進(jìn)了腫瘤細(xì)胞的遷徙能力. 體外大腸癌CT-26細(xì)胞株不表達(dá)CXCR4, 以CT-26構(gòu)建的大腸癌動(dòng)物模型侵襲能力不變, 故認(rèn)為其不參與腫瘤細(xì)胞的侵襲, 而通過引入內(nèi)因子阻止CXCR4到達(dá)細(xì)胞膜, 細(xì)胞的轉(zhuǎn)移能力大大降低, 由此可見CXCR4對(duì)腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移是不可或缺的[22]. 敲除CXCR2的肺癌小鼠模型與對(duì)照組比較, 自發(fā)轉(zhuǎn)移的發(fā)生率亦呈現(xiàn)出顯著降低的現(xiàn)象[23].
與正常乳腺細(xì)胞和乳腺組織相比, 在乳腺癌細(xì)胞的培養(yǎng), 乳腺癌組織及乳腺癌的轉(zhuǎn)移瘤上, 均發(fā)現(xiàn)高表達(dá)有趨化因子受體CCR7和CXCR4, 而CCR7的配體SLC主要表達(dá)于周圍淋巴組織中, CXCR4的配體主要表達(dá)于淋巴結(jié),、肺、肝及骨髓中, 而在腦,、腎和小腸中罕見表達(dá), 這就與臨床上乳腺癌易轉(zhuǎn)移至淋巴結(jié),、肺等組織而罕見轉(zhuǎn)移至腦、腎,、小腸相符合. Muller et al指出乳腺癌組織高表達(dá)有趨化因子受體CXCR4, 特異性封閉CXCR4可致癌的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及骨髓轉(zhuǎn)移受到抑制[30]. 以最新RNA干擾技術(shù)研究證明CXCR4于乳腺癌的轉(zhuǎn)移是必需的[31]. 進(jìn)一步研究顯示, CXCR4表達(dá)量的差異也與轉(zhuǎn)移程度相關(guān), 在對(duì)手術(shù)切除的浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌標(biāo)本進(jìn)行免疫組織化學(xué)著色后發(fā)現(xiàn), 高表達(dá)CXCR4的28個(gè)病例中有13例伴淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移, 低表達(dá)CXCR4的31個(gè)病例中有13例伴淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移, 而13例高表達(dá)CXCR4的淋巴結(jié)陽性標(biāo)本中有68%伴有N2轉(zhuǎn)移, 同樣的檢測(cè)在低表達(dá)CXCR4中僅為7.7%[27]. 提示了腫瘤細(xì)胞從初級(jí)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移遷徙至次級(jí)淋巴結(jié)的運(yùn)動(dòng)是依賴于CXCR4的表達(dá)水平的.
對(duì)132例行胃癌根治術(shù)和30例內(nèi)鏡活檢的胃癌組織標(biāo)本檢測(cè)后得出結(jié)論, 趨化因子受體CCR7在伴有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移病例中的表達(dá)顯著高于無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者, 并且與腫瘤大小,、浸潤(rùn)深度、淋巴管浸潤(rùn)和TNM分期密切相關(guān). 從而于臨床有利于由內(nèi)鏡標(biāo)本的分析預(yù)測(cè)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及決定淋巴結(jié)清掃的范圍[32], CCR7對(duì)大腸癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移亦有一定的預(yù)測(cè)價(jià)值[33,34]. Wang et al[35]在頭頸鱗癌高轉(zhuǎn)移性老鼠模型的細(xì)胞中檢測(cè)到具備高轉(zhuǎn)移能力的瘤細(xì)胞CCR7活性上調(diào), 遷徙能力減少的細(xì)胞CCR6表達(dá)下調(diào). 同時(shí)以RT-PCR技術(shù)檢測(cè)頭頸鱗癌組織發(fā)現(xiàn)CCR6,、CCR7在原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶中均有表達(dá), 且CCR7在轉(zhuǎn)移灶中的表達(dá)量是原發(fā)灶的十倍之多. 頭頸鱗癌CXCR4尚可通過誘導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)鈣離子動(dòng)員, 活化細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶(ERK-1/2), 并介導(dǎo)分泌基質(zhì)金屬蛋白酶9(MPP-9), 降解Ⅳ型膠Ô纖維而破壞基底膜和誘發(fā)新生血管形成重建腫瘤局部微環(huán)境, 使之有利于癌細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移[36]. 在惡性黑色素瘤中也證實(shí)CXCR4及其配體對(duì)MPP-14有誘導(dǎo),、活化作用, 從而導(dǎo)致細(xì)胞外基質(zhì)(extracellular matrix)ECM的降解, 腫瘤細(xì)胞得以穿透基底膜侵入與其毗鄰的組織[37]. CXCR5在肺癌的轉(zhuǎn)移及CXCR9在前列腺癌的轉(zhuǎn)移中的重要作用也分別得到確證[38,39]. Phillips et al[40]證實(shí)CXCR4/SDF-1a生物學(xué)軸在非小細(xì)胞肺癌的器官特異性轉(zhuǎn)移中發(fā)揮重要作用, 手術(shù)切除的臨床非小細(xì)胞肺癌組織及培養(yǎng)的細(xì)胞系均表達(dá)CXCR4, 在其配體SDF-1a的誘導(dǎo)下, CXCR4陽性的細(xì)胞系發(fā)生趨化反應(yīng), 而在其轉(zhuǎn)移的主要靶器官如腎上腺、骨髓,、肝臟中SDF-1a的表達(dá)比 原發(fā)腫瘤及血清中高, 從而形成濃度梯度, 促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的遷徙,、轉(zhuǎn)移.
在過去的幾年里, 趨化因子受體及其配體引起了廣泛的關(guān)注, 特別是對(duì)腫瘤細(xì)胞生物學(xué)行為的影響, 既可通過趨化、活化免疫細(xì)胞或抑制血管增殖而起到抗腫瘤的作用, 又能通過刺激腫瘤生長(zhǎng),、趨化瘤細(xì)胞, 及促進(jìn)血管增殖和促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)降解而達(dá)到促腫瘤生長(zhǎng)浸潤(rùn),、侵犯轉(zhuǎn)移的效應(yīng). 由此可見, 趨化因子受體及配體系統(tǒng)與腫瘤的關(guān)系具有雙向性, 且趨化因子受體及其配體網(wǎng)絡(luò)調(diào)控受諸多因素的影響, 許多還尚未明確如DARC(雜類趨化因子受體)除抗腫瘤作用外, 實(shí)驗(yàn)尚發(fā)現(xiàn)表達(dá)DARC的非小細(xì)胞肺癌瘤體體積較之控制轉(zhuǎn)染不表達(dá)DARC的為大[13], 故其研究還有待深入. 但可以預(yù)見, 合理的應(yīng)用恰當(dāng)?shù)内吇蜃踊蚱涫荏w可有效地誘導(dǎo)、活化,、趨化免疫效應(yīng)細(xì)胞, 導(dǎo)向殺傷腫瘤細(xì)胞; 而趨化因子中和抗體,、受體拮抗劑、抑制劑也可阻斷異常的信號(hào)傳導(dǎo)通路[41]. 能不斷地為腫瘤的治療開辟新思路, 應(yīng)有較為廣闊的應(yīng)用前景
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鄭正榮, 楊春康, 戴起寶, 福建醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院腫瘤外科 福建省福州市 350005
福建省衛(wèi)生廳創(chuàng)新課題基金資助課題, No.2003-X-13
通訊作者: 楊春康, 350005, 福建省福州市,，福建醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院腫瘤外科. [email protected]
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