美國癌癥研究協(xié)會日前如期發(fā)布了年度癌癥死亡率,，其結(jié)果如諸多行業(yè)人士預(yù)料的那樣，“50年來一直沒有實(shí)質(zhì)性變化,。”雖然有些局部數(shù)據(jù)指標(biāo)可以理解為“可能的好跡象”,，但總體死亡率未出現(xiàn)顯著差異。
對應(yīng)于此的另外一個事實(shí)是：美國最大的癌癥研究專門機(jī)構(gòu)——美國國立癌癥研究所(簡稱NCI)——所長一職空缺多時,，至今“難產(chǎn)”,。NCI屬于美國聯(lián)邦政府機(jī)構(gòu)，白宮為此事也煞費(fèi)苦心,。
大名鼎鼎的《自然》雜志,，在其百年歷史中，往往只是專注于科學(xué)本身的發(fā)展,，很少涉及人事問題,。惟一破例的是，兩年前曾專門聲討過“不太尊重科學(xué)”的總統(tǒng)布什,，力挺另一位總統(tǒng)候選人凱利,。今年5月份，《自然》再次破例,，推出了“誰有能力領(lǐng)導(dǎo)NCI,？”的專門調(diào)查，NCI的地位由此可見一斑,?？茖W(xué)界很多資深人士紛紛提出了自己心中的“英雄”，希望來挽回NCI近年出現(xiàn)的“疲態(tài)”,。
有意思的是,，約翰-霍普金斯大學(xué)醫(yī)學(xué)院的伯特?沃格斯坦推薦比爾-蓋茨作為候選人。他為自己出人意料的想法解釋說,，首先,，蓋茨先生是少數(shù)幾位能在經(jīng)費(fèi)短缺時解決這個問題的人；第二,，也是更為重要的,，蓋茨能賦予研究院以商業(yè)的眼光和氣質(zhì),，這是我們迫切需要的。沃格斯坦抱怨說,，如今的NCI漏洞百出,，存在著許多自以為是的老項目，妨礙了前任領(lǐng)導(dǎo)實(shí)現(xiàn)他們的抱負(fù),，這些問題也嚴(yán)重限制了NCI對創(chuàng)新性項目和新進(jìn)研究人員的支持,。
NCI在過去幾年中，年度預(yù)算雖然有所增加,，但考慮到通貨膨脹的因素,，NCI在科研方面的實(shí)際購買力是下降的。人們也許要問,，作為世界癌癥研究的“發(fā)電站”和“領(lǐng)頭羊”,，NCI到底怎么了？或者從更廣的層面說,，全球的癌癥研究怎么了,？
物質(zhì)時代
談起癌癥研究，似乎是個無休止的無聊話題,。悲觀者說,，癌癥研究就像生命起源研究一樣是個謬論，人類永遠(yuǎn)搞不清其中的道理,；與之相對的是，樂觀者每年總能舉出點(diǎn)新進(jìn)展,，來給盼望中的“人類治愈癌癥路線圖”提供點(diǎn)佐證,。
國內(nèi)一位從事癌癥研究多年的權(quán)威專家曾深有感觸地表示，在其幾乎窮其一生的探索中,，感悟到“搞癌癥研究就跟盲人摸象一樣”沒有什么差別,，永遠(yuǎn)感覺有希望，但又永遠(yuǎn)看不到光亮,。
諾貝爾獎得主,、紐約斯隆-凱特靈癌癥中心主任哈羅德?瓦姆斯在近期的《科學(xué)》雜志上撰文說，盡管近年來在癌癥研究領(lǐng)域不斷有新的進(jìn)展出現(xiàn),，但總體而言,，癌癥依然是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)最難征服的疫病。
要回顧癌癥研究的歷程,，NCI也許是一個最好的標(biāo)注,。
早在1937年，美國總統(tǒng)羅斯福就批準(zhǔn)了國家癌癥法案,，隨后NCI正式成立,。在1971年,，國會又通過了國家癌癥法案修正案，擴(kuò)大了NCI的研究范圍和工作職權(quán),，并制定了國家癌癥研究計劃,，以法律形式保證了NCI的權(quán)威和職責(zé)。
多年來,，NCI的主要任務(wù)是推動國家癌癥研究計劃的執(zhí)行,，采用多元化的運(yùn)作模式，其內(nèi)容包括相關(guān)人員培訓(xùn),、健康資訊傳播,、擬定探討癌癥致病原因、進(jìn)行早期診斷和臨床治療的計劃以及關(guān)注癌癥病人的康復(fù)等工作,。作為美國癌癥研究和資助的主要機(jī)構(gòu),，NCI是美國國立衛(wèi)生研究院(簡稱NIH)所屬的27個研究所中歷史最為悠久的研究所。
NCI不僅提供經(jīng)費(fèi)支持癌癥研究,，它本身也從事癌癥研究的工作,。到了2001年，NCI甚至成立了自己的癌癥研究中心,，希望將以前分散的基礎(chǔ)和臨床學(xué)科整合起來,，通過跨學(xué)科的互動，相互整合,，以期將基礎(chǔ)研究盡快轉(zhuǎn)化為臨床應(yīng)用,。
到了2004年，布什總統(tǒng)開始了他的第二任期,，幾十年來一直風(fēng)光無限的NCI,，日子變得難過起來。很多人直接將其歸罪于布什,，因為他削減了美國在生物醫(yī)學(xué)方面的投入,，轉(zhuǎn)投于航空航天和其他軍事研究。但從整個科學(xué)布局上講,，美國人多年來一直對癌癥研究寄予了很多期望,，在持久的高投入無果之后，近來出現(xiàn)了一種“冷思考”,。
在臨床實(shí)踐上,，近來很多專家更愿意將過去的50年，歸結(jié)為“物質(zhì)時代”,，其具體涵義是指“化療和放療”占了主導(dǎo),。之所以這樣稱呼，很可能源于目前的“科學(xué)分為物質(zhì)科學(xué)和生命科學(xué)”這一時髦觀點(diǎn),。
涉及具體工作,，化學(xué)家約瑟夫?伯奇納爾是最為光彩的一個,。他和助手第一次利用葉酸和氨甲葉酸的衍生物以及核甘和嘌呤的衍生物來治療白血病，取得了令人激動的結(jié)果,。隨后,，其他一些科學(xué)家也嘗試使用不同的“化合物”來對付其他種類的癌癥，相繼也取得了不錯的效果,。
后人評價說,，伯奇納爾的工作開創(chuàng)了一個時代，因為他使人認(rèn)識到,，“通過利用特定的化合物,，來破壞腫瘤細(xì)胞進(jìn)行分裂時DNA活動所需要的酶，進(jìn)而可以抑制腫瘤細(xì)胞的瘋長,，從而在一定程度上控制腫瘤”,。正是沿著這一思路，使用物理原理進(jìn)行的放射治療,，也相繼收到了一定的效果,。
在我國，中醫(yī)的癌癥臨床實(shí)踐似乎有很多奇跡出現(xiàn)過,，但由于它缺乏現(xiàn)代科學(xué)所必需的“可重復(fù)性”這一硬指標(biāo),，所以很多情況下都只是“說說而已”。在中醫(yī)理論中,，一直把疾病都看作“陰陽失調(diào)所致”,，因此就有了所謂的“西醫(yī)明明白白地將人治死，中醫(yī)糊里糊涂地將人治活”的調(diào)侃,。具體到癌癥,，很多中醫(yī)又強(qiáng)調(diào)藥食同源的道理，試圖以逸待勞,。但直到目前,，中醫(yī)治療癌癥的效果,，仍缺乏可信的證據(jù),。
生命時代
21世紀(jì)是生命科學(xué)的世紀(jì)，這一觀點(diǎn)目前已經(jīng)得到了多數(shù)人的認(rèn)同,。與之相對應(yīng),，人們在認(rèn)識到放療和化療效果所具有的“有限性”之后，更增添了對生命科學(xué)的興趣,，特別是“分子腫瘤學(xué)”的視角,。
從外部環(huán)境看，人類基因組測序的成功實(shí)施,，為人們從更細(xì)微的生物分子角度認(rèn)識癌癥的發(fā)生機(jī)理,，提供了可能,。此前，人們的認(rèn)識范圍始終是“基因”的層次,，相比生物分子,，基因是一個宏觀概念。對此,，瓦姆斯更愿意將其歡呼為“分子腫瘤學(xué)時代的到來”,。
在臨床實(shí)踐中，人們更多地意識到,，抗體,、激素和酶抑制劑這些生物類藥物，具有相對小的生物毒性,，效率也相對更為理想,。
治療慢性粒細(xì)胞白血病的神奇藥物Gleevec，有一個直白的中文名字叫“給你活”,，是這類藥物的最佳范本,，其成功一直為人們所津津樂道。
2002年2月,，“給你活”作為一種治療罕見胃腫瘤的藥丸,，獲得美國食品與藥物管理局的批準(zhǔn)上市，并很快獲得了成功,。據(jù)說,，研制這種藥物最初目的，并不在于治療胃癌,，而是用以治療慢性骨髓血癌,，這也是一種不常見的疾病。奇巧的是,，人們意外發(fā)現(xiàn),，“給你活”對治療腸胃腫瘤也十分有效。
對于像“給你活”這些新藥,，有一個時髦的名稱,，叫做“分子靶向藥物”。有關(guān)統(tǒng)計稱,，目前在大量臨床腫瘤學(xué)最新研究成果中,，與分子生物學(xué)有關(guān)的占到了近1/3，腫瘤的分子靶向治療更是備受“追捧”,。
何謂分子靶向治療,？顧名思義，就是從分子水平對目標(biāo)物進(jìn)行攻擊。目前,，分子靶向治療顯示出了“令人鼓舞”的前景,，因為很多人相信，它的針對性強(qiáng),，效果顯著,，在殺傷癌細(xì)胞時基本上不損傷正常組織。
雖然癌癥分子靶向治療研究進(jìn)行得“轟轟烈烈”,，但是到目前為止,，絕大多數(shù)癌癥分子靶向治療的臨床試驗結(jié)果都遠(yuǎn)非科學(xué)家們所期待的那樣令人滿意。是什么原因讓癌癥分子靶向治療雷聲大,、雨點(diǎn)小呢,？
很多專家認(rèn)為，雖然癌癥基因在原理上說得通,，但是在真正的臨床治療應(yīng)用上仍存在很多障礙,，而主要原因還是載體的“毛病”。比如不能特異性地靶向腫瘤細(xì)胞,；治療基因在腫瘤細(xì)胞中無法高效表達(dá)，不足以消滅腫瘤細(xì)胞,，從靜脈注射部位到腫瘤組織,，在這個“漫長的旅途”中，靶向藥物不斷地降解,、稀釋甚至失活，還有一部分與正常細(xì)胞及組織非特異性結(jié)合,，或被體內(nèi)的細(xì)胞吞吃清除，這都使“靶向治療”似乎有點(diǎn)名不副實(shí),。同時,，癌癥分子靶向治療的成效還與多種其他因素有關(guān),，如分子靶點(diǎn)的特異性,、癌細(xì)胞的微環(huán)境,、腫瘤的新生血管以及患者的機(jī)體免疫功能等,。
同樣,，腫瘤抗體治療在對付實(shí)體瘤方面,，由于兩個方面的難題沒有得到突破而仍然顯得“束手無策”,。一個問題是,，實(shí)體腫瘤的細(xì)胞被致密的基質(zhì)包裹，抗體難以穿透這一屏障,；同時實(shí)體腫瘤內(nèi)壓力較高，阻礙了抗體進(jìn)入腫瘤內(nèi)部,。另一個問題是要達(dá)到治療的目的,，抗體需要量極多，要求產(chǎn)品純度極高,。但僅靠目前的生物工程技術(shù)生產(chǎn)比較困難,，因此其產(chǎn)品成本及價格均非常昂貴,。
可能的光亮
在癌癥研究中,，幾乎每隔幾年都會出現(xiàn)一些為研究者所追逐的熱點(diǎn),，遺憾的是,，在這些熱點(diǎn)方向中,，實(shí)際取得的進(jìn)展與人們的預(yù)期效果相去甚遠(yuǎn),，于是人們往往會不斷地陷入“興奮-希望-失望”的循環(huán)中,。但從總體而言，人們對癌癥的認(rèn)識在不斷加深,，那種“螺旋型的上升軌跡”在癌癥研究方面得到了活生生的體驗,。
目前，人們的興奮點(diǎn)大約表現(xiàn)在分子成像,、生物標(biāo)記,、生物能量和自噬作用等幾個方面,。
分子成像(加黑字體) 近年來，隨著研究的不斷深入,，對生物醫(yī)學(xué)成像技術(shù)的要求也越來越高,，分子成像學(xué)就是在這一背景下誕生的。哈佛醫(yī)學(xué)院分子成像中心的科學(xué)家拉爾夫?韋斯萊德評論說,，雖然在過去幾十年中醫(yī)學(xué)成像技術(shù)出現(xiàn)了“爆炸性的增長” ,，但它目前正處于變化的十字路口。“分子成像將有望大大突破傳統(tǒng)成像的局限,，對癌癥診斷,、個性化治療、藥物開發(fā)和癌癥機(jī)理的理解都產(chǎn)生重要的作用,。”
分子成像學(xué)是指在組織水平,、細(xì)胞及亞細(xì)胞水平對特色分子信息的成像，即用影像學(xué)方法反映分子水平的變化,，對活體特征及生物進(jìn)程成像,。它的優(yōu)勢在于可以快速、遠(yuǎn)距離,、無損傷地獲得人體分子的三維圖像,。和現(xiàn)有的醫(yī)學(xué)影像技術(shù)相比，它可以揭示病變的早期分子生物學(xué)特征,，從而為疾病的早期診斷和治療提供可能性,，也為臨床診斷引入了新的概念。
分子成像學(xué)技術(shù)主要包括發(fā)射型計算機(jī)斷層(簡稱SPECT),、正電子發(fā)射型計算機(jī)斷層(簡稱PET),、磁共振成像(簡稱MRI) 和光子成像等。由于分子成像技術(shù)前景誘人,，吸引了包括美國通用電器和德國西門子公司等世界知名大企業(yè)的參與,。以PET為例子,，從2000 年以來此技術(shù)用于癌癥掃描后，其使用開始日漸火暴,，以每年30%的速度增長,。
生物標(biāo)記(加黑字體)由于癌癥復(fù)雜的多因素性和異質(zhì)性，目前對癌癥進(jìn)程和早期診斷的研究進(jìn)展緩慢,，且困難重重,。因此，尋找新的生物標(biāo)記用于癌癥的早期診斷更顯得十分迫切,。來自默克公司的高級科學(xué)家斯蒂芬?弗蘭德表示：“很多研究者針對不同癌癥類型的病人,，試圖尋找更有效的方法，其中,，他們很多人將寶押在了生物標(biāo)記方面,。”
卵巢癌是一種隱匿性疾病，往往到了晚期階段才能夠得到確診,。但在2004年7月,，科學(xué)家公布發(fā)現(xiàn)了一種新型生物標(biāo)記物，能夠幫助早期確診卵巢癌,。研究者發(fā)現(xiàn),，在卵巢癌患者的血液中溶血磷脂(簡稱LPA)水平明顯升高，即使在早期卵巢癌患者中也存在這種現(xiàn)象,。因此LPA就可以作為一種生物標(biāo)記物來幫助早期診斷卵巢癌,。
生物能量(加黑字體)這是一個被冷落了80年后又再次被炒熱的話題。當(dāng)事人叫奧托?沃伯格,，因為他在呼吸方面的研究成果,，獲得了1931年的諾貝爾生理醫(yī)學(xué)獎。當(dāng)時,，沃伯格在癌癥方面也提出了一個驚人的理論：癌癥細(xì)胞依靠糖酵解獲取能量,。不過，這種理論并沒有流行多久,，因為,，“癌癥發(fā)生是因為基因方面出了問題，與能量供應(yīng)無關(guān)”的這種觀點(diǎn)很快占了主導(dǎo),?！犊茖W(xué)》雜志的專題述評說，“這個過時的且并不被看好的想法也許要復(fù)興了,，有可能帶動一批抗癌藥物的開發(fā)”,。
6年前，麻省理工學(xué)院的羅伯特?溫伯格和加州大學(xué)舊金山分校的道格拉斯?哈納汗共同發(fā)表了一篇廣為引用的文章,，總結(jié)了癌細(xì)胞的六大特點(diǎn),，其中包括侵染其他組織的能力和無限的分裂潛力,。在今年的美國癌癥研究年會上，來自英國比特森(Beatson)癌癥研究所的科學(xué)家艾爾?戈特利部則發(fā)表了一次很煽情的演說,，“我正致力于第七大特點(diǎn)的研究,，那就是生物能量說。” 目前,，這個方向的研究思路就是,，“弄清楚腫瘤發(fā)生過程中的能量供應(yīng)，試圖尋找新的方法來切斷腫瘤的能量供應(yīng)”,。
自噬作用
這是一個很有爭議的話題,。作為細(xì)胞再循環(huán)過程的表現(xiàn)形式，自噬作用到底是腫瘤抑制劑還是促進(jìn)劑呢,？
已經(jīng)的證據(jù)表現(xiàn)出模糊兩可的結(jié)論,。一部分?jǐn)?shù)據(jù)表明，這種“蠶食自我”的行為抑制了腫瘤的發(fā)育,；但也有另外的數(shù)據(jù)表明,，這種自噬作用對腫瘤發(fā)生起培育作用,，事實(shí)上保護(hù)了癌細(xì)胞免于被捕殺,。
再循環(huán)可能是環(huán)境學(xué)家最愛鼓吹的事情。現(xiàn)在,，癌癥研究者也加入了這一行業(yè),。“這一有關(guān)細(xì)胞再循環(huán)行為遺傳和生物化學(xué)機(jī)理方面的研究，對于治療像癌癥這樣的疾病可望提供些幫助”,。
細(xì)胞凋亡是近年來使用頻率頗高的一個詞匯,。雖然很多癌癥治療方法被認(rèn)為是通過誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡這一過程來殺死腫瘤細(xì)胞，但很多研究者發(fā)現(xiàn),，在使用化療或放療時,，腫瘤細(xì)胞中出現(xiàn)了自噬現(xiàn)象。那些看起來引起自噬現(xiàn)象發(fā)生的化療藥物包括它莫西芬和砷類化合物,。美國休斯敦安德森癌癥中心的塞基?康德說：“很多治療措施與其說是引起了細(xì)胞凋亡行為,，倒不如說是更多地引起了細(xì)胞自噬行為發(fā)生。”
2006年5月,，科學(xué)家利用經(jīng)過設(shè)計的病毒,，搜尋和感染腦瘤中最常見也是最致命的惡性神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞，并迫使腫瘤細(xì)胞吞食自己而達(dá)到了殺死癌細(xì)胞和清除腫瘤的目標(biāo),。
不過,，有人將目前的癌癥研究比喻為“一瓶子不滿，半瓶子晃蕩”,。在列舉的上述熱點(diǎn)中,，有的也許很快就被人們遺忘,，有的也許真的會出現(xiàn)突破性的進(jìn)展。
在前沿研究領(lǐng)域30年的經(jīng)歷讓瓦姆斯對癌癥生物學(xué)和遺傳學(xué)有著深刻認(rèn)識,。這位曾擔(dān)任NIH院長的領(lǐng)袖型人物告誡說,，目前的腫瘤研究應(yīng)該建立一個良好的“文化”氛圍，其中涉及到研究者,、臨床腫瘤專家,、工業(yè)界以及管理機(jī)構(gòu)等方方面面。
