肝癌是在我國(guó)發(fā)病率很高的惡性腫瘤,，其發(fā)病機(jī)制和有效防治措施是長(zhǎng)期以來(lái)備受關(guān)注和急待解決的科學(xué)問(wèn)題,。細(xì)胞增殖,、凋亡和DNA損傷反應(yīng)信號(hào)網(wǎng)路調(diào)控機(jī)制的異常，是惡性腫瘤發(fā)生,、發(fā)展以及決定癌細(xì)胞對(duì)放射或化療藥物敏感性的重要分子病理學(xué)基礎(chǔ),，其中被稱為細(xì)胞“存活因子”的Akt信號(hào)通路機(jī)能狀態(tài)的異常活化，是癌細(xì)胞最為常見(jiàn)的分子病理改變之一,。
申請(qǐng)者領(lǐng)導(dǎo)的課題組前期在國(guó)家“863”項(xiàng)目的資助下,，發(fā)現(xiàn)屬于磷酯酰肌醇3激酶(PI3K)家族、并具有DNA修復(fù)功能的DNA依賴蛋白激酶催化亞基（DNA-PKcs）在我國(guó)人群肝癌組織中的表達(dá)和活性,，顯著高于正常肝組織,，而且與癌細(xì)胞的浸潤(rùn)性和對(duì)多種化療藥物的耐受性密切相關(guān)。在國(guó)際上首次揭示DNA-PKcs能調(diào)控原癌基因c-Myc蛋白的穩(wěn)定性,，靶向抑制DNA-PKcs活性能顯著降低癌細(xì)胞c-Myc蛋白水平,、抑制Akt活性、延緩癌細(xì)胞增殖速度,。
在此基礎(chǔ)上,，項(xiàng)目組又篩選到具有靶向抑制DNA-PKcs與Akt活性、誘發(fā)癌細(xì)胞G2/M阻滯,、凋亡和自吞噬死亡的新的抗癌活性化合物BVAN08,，而且發(fā)現(xiàn)該化合物對(duì)正常細(xì)胞增殖的影響明顯小于癌細(xì)胞，已申請(qǐng)了PCT國(guó)際專利,。
有關(guān)論文分別在國(guó)際癌癥雜志,、國(guó)際腫瘤學(xué)雜志和癌癥通訊等國(guó)際刊物上發(fā)表。此北京市自然科學(xué)基金項(xiàng)目就是在上述研究基礎(chǔ)上提出的,，將通過(guò)實(shí)驗(yàn)細(xì)胞模型與臨床肝癌組織標(biāo)本研究相結(jié)合,，進(jìn)一步觀察我國(guó)人群肝癌組織細(xì)胞DNA-PKcs表達(dá)和Akt激酶活性狀態(tài)的變化規(guī)律、與癌癥預(yù)后的相關(guān)性,，研究BVAN08化合物對(duì)癌細(xì)胞中DNA-PKcs/Akt信號(hào)通路的干預(yù)作用,，及抑制肝癌細(xì)胞增殖和克服癌細(xì)胞耐藥性的抗癌活性。
軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院放射與輻射醫(yī)學(xué)研究所學(xué)術(shù)委員會(huì)主任,、放射毒理與腫瘤研究室主任,、博導(dǎo)周平坤，曾先后在英國(guó)曼徹斯特Paterson癌癥研究所,、法國(guó)居里研究所做訪問(wèn)學(xué)者和客座研究員,。長(zhǎng)期從事輻射致癌效應(yīng)、機(jī)理和分子靶向性抗癌措施研究,，發(fā)表研究論文100余篇,、SCI論文32篇，申請(qǐng)5項(xiàng)國(guó)家發(fā)明專利,、1項(xiàng)PCT國(guó)際專利,，獲軍隊(duì)科學(xué)技術(shù)進(jìn)步獎(jiǎng)二等獎(jiǎng)3項(xiàng)。
