生物谷報道：據(jù)發(fā)表在自然雜志3月7日網(wǎng)絡(luò)版中的一篇文章報道：St. Jude兒童科研醫(yī)院的研究人員對242名患者基因組的350,000個位點進行了掃描，確定了一個與急性淋巴性白血病相關(guān)的新突變,，為改善治療提供了一個新的可能靶點,。
急性淋巴性白血病(ALL)是在兒童中最為常見的一種惡性腫瘤，在正常情況下應(yīng)分化為免疫系統(tǒng)細胞（B細胞和T淋巴細胞）的未成熟白細胞停止分化,，并快速異常增值,，使得血液中機體賴以生存的正常血細胞的數(shù)目急劇減少。研究人員意外發(fā)現(xiàn)了一個與ALL形成有關(guān)的突變位點,，,。這項發(fā)現(xiàn)不僅為治療兒童ALL提供了新方法，也為證實是否成年患者中也存在這個意外突變指明了方向,。
The St. Jude 研究組采用的是郵票大小的微點陣芯片,，上面布滿了DNA片段，能夠?qū)?50,000多個SNP（單核苷酸多態(tài)性）標記進行研究,。單核苷酸多態(tài)性是指人類基因組范圍內(nèi)DNA的個體差異,。對研究人員來說，SNP起一種標志作用,，可以利用它們確定之前未知的DNA信息,，如篩選一個基因中的特定缺失，確定一個基因數(shù)目的增加詳情等,。The St. Jude 研究組就是采用這種方法對242名ALL患兒進行了分析,。他們確定了一個基因的意外高頻突變，此基因是正常B細胞發(fā)生和分化的主要調(diào)節(jié)基因,。
研究發(fā)現(xiàn)ALL患者中有40％至少有一個“主基因”發(fā)生了缺失或突變（這三個“主基因”控制未成熟的祖細胞正常分化為成熟的B淋巴細胞）,。"PAX5"基因的突變頻率最高，出現(xiàn)在30％的患者中,。這些突變降低了白血病細胞中的PAX5蛋白水平,，或者表達結(jié)構(gòu)異常的PAX5蛋白,，其正常功能喪失。在B細胞的分化中同樣起到重要作用的其他基因,，如"EBF1"和"Ikaros"基因上也發(fā)現(xiàn)了突變,。
Downing認為"PAX5"，EBF1"和"Ikaros"基因上發(fā)現(xiàn)的突變非常重要,，它們在正常淋巴細胞分化中起直接作用,。這些基因編碼的蛋白被稱作為轉(zhuǎn)化因子，能夠調(diào)節(jié)與B細胞發(fā)生相關(guān)的其它大量基因的表達,。它們相互協(xié)調(diào),，共同完成誘導(dǎo)祖細胞向B淋巴細胞分化的復(fù)雜變化。在ALL中,，白血病細胞不能正常分化,，停留在發(fā)生過程中的不成熟階段。雖然分化停止,，但它們卻可以持續(xù)擴增,。白血病細胞的這種持續(xù)擴增最終能致患兒死亡。
B細胞分化途徑中的突變能夠阻斷B祖細胞分化成為功能性的淋巴細胞,。這一發(fā)現(xiàn)為清除白血病細胞提供了可行的方略,。通常情況下，分化成熟的B細胞遇到可攻擊的特異性目標,，會進行基因重組,，產(chǎn)生特異性抗體，發(fā)揮作用,。如果其基因重組失敗,，就會被機體清除。然而,，如果這些缺陷的B細胞由于突變的原因沒能分化成熟,，機體不能將其識別，也不能把它們作為缺陷的免疫細胞清除掉,。相反,，這些未分化的細胞持續(xù)增殖，導(dǎo)致ALL,。如果我們能夠設(shè)計一種藥物,，為細胞分化障礙找到一條旁路，將這些異常細胞變成完全成熟的B淋巴細胞,，機體免疫系統(tǒng)就會把它們當作缺陷B淋巴細胞清除掉,。
FIGURE 1. EBF1 deletions in B-progenitor ALL.
a, EBF1 exons are indicated by vertical lines. The extent of EBF1 deletion in each case is shown by a horizontal line, with large deletions denoted by arrowed lines. Asterisk indicates case BCR–ABL-SNP#5 examined by FISH as shown in c. b, Copy number 'heat map' showing EBF1 deletion in eight B-progenitor ALL cases. H, hypodiploid; O, other; Ph, BCR–ABL1 positive. c, EBF1 FISH analysis of case BCR–ABL-SNP#5 identifies two distinct blast populations, with either mono-allelic or bi-allelic EBF1 deletion; the EBF1 probe is red and the control probe is green. d, Two distinct blast populations differ in surface expression of CD22 and CD10. e, Correlation of blast CD79A and CD10 expression. f, FISH analysis of cells sorted by CD10 expression.
原文出處：
Genome-wide analysis of genetic alterations in acute lymphoblastic leukaemia
Charles G. Mullighan, Salil Goorha, Ina Radtke, Christopher B. Miller, Elaine Coustan-Smith, James D. Dalton, Kevin Girtman, Susan Mathew, Jing Ma, Stanley B. Pounds, Xiaoping Su, Ching-Hon Pui, Mary V. Relling, William E. Evans, Sheila A. Shurtleff and James R. Downing
doi:10.1038/nature05690
Abstract | Full Text | PDF (940K) | Supplementary information
