同樣是非小細(xì)胞肺癌甚至是同一種細(xì)胞類型的肺癌采用同樣的治療方案和劑量會(huì)產(chǎn)生截然不同的治療結(jié)果和毒副反應(yīng)，是何種原因?qū)е逻@一現(xiàn)象產(chǎn)生的,？回答這一問(wèn)題首先要了解我們是否在治療“同一種或同一群”病人,，在病理組織學(xué)相同的情況下，它們的生物學(xué)特性是否存在差異,。答案是肯定的,，遺傳多態(tài)性在個(gè)體間是存在顯著差別的。這也就是我們所要討論的起源于上世紀(jì)九十年代末的一門新興學(xué)科——藥物基因組學(xué),。
藥物基因組學(xué)是什么
藥物基因組學(xué)是基于藥物反應(yīng)的遺傳多態(tài)性提出來(lái)的,，遺傳多態(tài)性是藥物基因組學(xué)的基礎(chǔ)。藥物基因組學(xué)就是從基因水平揭示這些差異的遺傳特征,，鑒別基因序列中的差異，從基因水平研究藥效的差異，并以藥物效應(yīng)及安全性為目標(biāo),，研究各種基因突變與藥效及安全性之間的關(guān)系,。
藥物基因組學(xué)的研究不同于一般的基因?qū)W研究，不是以發(fā)現(xiàn)新的基因,、探明疾病的發(fā)生機(jī)制,、預(yù)見發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)及診斷疾病為目的，而是從已知基因?qū)λ幬镄?yīng)的影響,，確定藥物作用的靶點(diǎn),，研究從表型到基因型的藥物反應(yīng)個(gè)體多樣性。它將基因的多態(tài)性與藥物效應(yīng)的個(gè)體多樣性緊密聯(lián)系在一起,，并使個(gè)體化治療具有更強(qiáng)的針對(duì)性和應(yīng)用價(jià)值,。
肺癌化療中的困惑
進(jìn)入21世紀(jì)，循證醫(yī)學(xué),、靶向治療使人們看到了肺癌治療的新曙光,。的確，近些年我們不乏見到部分晚期肺癌患者經(jīng)過(guò)多學(xué)科綜合治療,，獲得了3年甚至5年的長(zhǎng)期存活的案例。但這還遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠,，腫瘤學(xué)家及臨床醫(yī)師面對(duì)的是全部肺癌的5年生存率不足15％這一嚴(yán)峻的現(xiàn)實(shí),。如果能應(yīng)用“發(fā)現(xiàn)治療靶點(diǎn)，選擇準(zhǔn)確的患者”這一藥物基因組學(xué)基本原理和方法,，即針對(duì)每一位患者制訂出最適合于疾病特性的針對(duì)性治療方案,，其實(shí)就是當(dāng)今肺癌治療的熱點(diǎn)問(wèn)題———個(gè)體化治療。個(gè)體化的最大目標(biāo)就是要通過(guò)各種方法獲得肺癌治療獲益人群的準(zhǔn)確信息并指導(dǎo)臨床治療,。同時(shí),，根據(jù)治療的反應(yīng)評(píng)估和檢測(cè)不斷修正治療方案，這就是當(dāng)今肺癌治療的理想之路,。
以肺癌術(shù)后輔助化療為例，經(jīng)過(guò)了40年的臨床研究,，循證醫(yī)學(xué)最終為術(shù)后輔助化療提供了支持證據(jù),，但需要指出的是這種支持證據(jù)也是極有限的,，目前的治療仍存在較大的盲目性,，如最近10年12個(gè)國(guó)際多中心共7334例研究結(jié)果顯示非小細(xì)胞肺癌術(shù)后輔助化療有助于提高患者的長(zhǎng)期生存率,。這項(xiàng)研究是在缺乏藥物基因組學(xué)研究的情況下進(jìn)行的,，人們不禁要問(wèn)：難道只能有3％～15％的患者能從中獲益,？就目前化療療效來(lái)講其 療效僅為20％～40％，這其中有超過(guò)半數(shù)的病例為鉑類耐藥或?qū)︺K類治療不敏感者,。這就意味著對(duì)于肺癌術(shù)后來(lái)講起碼存在兩類人群,，對(duì)鉑類敏感的和對(duì)鉑類不敏感或耐藥的病人,，而目前對(duì)術(shù)后肺癌的輔助化療均采用同一種方案,。
隨著腫瘤耐藥機(jī)制研究的不斷深入，目前認(rèn)為耐藥是多種基因參與及多種機(jī)制共同作用的結(jié)果,，不同藥物可能由不同的耐藥機(jī)制引起,。同一種藥物的耐藥可由幾種耐藥機(jī)制介導(dǎo)。因此應(yīng)用藥物基因組學(xué)基本原理和方法,，針對(duì)患者制訂出最適合于疾病特性的針對(duì)性治療方案是提高治療療效的關(guān)鍵,。
上海市胸科醫(yī)院肺內(nèi)科教授韓寶惠
