生物谷報道：卵巢癌是女性生殖器官常見的腫瘤之一,，發(fā)病率僅次于子宮頸癌和子宮體癌而列居第三位,。美國賓西法尼亞州醫(yī)學院的一個研究隊伍發(fā)現，細胞中的一種“交警”蛋白可能具有一種更為重要的功能——運輸一種告訴細胞核的中細胞器終止細胞生長的信使蛋白,。該蛋白質的這種新功能的發(fā)現可能有助于研究人員開放出新的卵巢癌診斷攻擊和早期治療,。
賓州的這個由藥理學教授Kathleen M. Mulder博士領導的研究組目前正在研究這種叫做交警蛋白的km23蛋白質的正常功能。該研究組之前的研究發(fā)現在42％的婦女卵巢癌腫瘤樣本中存在該蛋白質的一種變異形式,。
研究人員在正常的人類組織中并沒有發(fā)現這種變異體蛋白形式的蹤影,，這意味著km23變異可能是卵巢癌發(fā)生的一種診斷指示劑，并且km23蛋白質本身可能就是一個癌癥治療靶標,。
Km23是一種叫做TGF的生長因子信號系統(tǒng)的一部分,，它能夠與細胞膜上的TGF受體相結合。這種結合能活化km23蛋白,。這項研究的結果發(fā)表在近期的Journal of Biological Chemistry雜志上,。
Km23就好像一個交警一樣，當細胞中特定蛋白質在微管“高速路”上運動時指揮交通,。
在這項新的研究中,，研究組發(fā)現抑制km23在TGF信號系統(tǒng)中的功能時會干擾將信號成分運送到細胞核中的過程。最終,，這種干擾會導致信號成分的降解,，并且減少細胞核中基因的表達。
研究人員可以利用這種干擾正常km23功能的結果作為了解卵巢癌細胞中蛋白質發(fā)生了什么問題的重要線索,。下一步,，研究人員就開始研發(fā)藥物、靶向這種蛋白質的非正常功能了,。
卵巢癌的發(fā)病率雖然次于子宮頸癌和子宮體癌,，但因卵巢癌致死者，卻占各類婦科腫瘤的首位,，對婦女生命造成嚴重威脅,。由于卵巢的胚胎發(fā)育，組織解剖及內分泌功能較復雜,，它所患的腫瘤可能是良性或惡性,。因卵巢癌臨床早期無癥狀，鑒別其組織類型及良,、惡性相當困難,，卵巢癌行剖腹探查術中發(fā)現腫瘤局限于卵巢的僅占30％,，大多數已擴散到子宮，雙側附件,，大網膜及盆腔各器官,，所以卵巢癌無論在診斷和治療上確是一大難題。多年來專家們對卵巢惡性腫瘤的病理形態(tài),，臨床發(fā)生發(fā)展規(guī)律及治療方案進行了許多的探討,，積累了大量的經驗，到目前為止,，就國內外臨床資料統(tǒng)計，其五年生存率僅25％～30％,。
惡性卵巢腫瘤早期多無自覺癥狀,，出現癥狀時往往病情已到晚期。由于腫瘤生長迅速短期內可有腹脹,，腹部腫塊及腹水,。當腫瘤向周圍組織浸潤或壓迫神經時，可引起腹痛,、腰痛或坐骨神經痛,，若壓迫盆腔靜脈，可出現下肢浮腫,，一般不引起月經紊亂,，若雙側卵巢均被癌組織破壞，可引起月經失調和閉經,。此外,，若為功能性腫瘤，可產生相應的雌激素或雄激素過多的癥狀,。如：引起性早期功能失調性子宮出血,，絕經后陰道出血或出現男性化征象。晚期病人則表現明顯消瘦,，嚴重貧血等惡病質現象,。婦科檢查時可在陰道后穹窿觸及散在的堅硬結節(jié)、腫塊多為雙側性,，實質性,、表面凹凸不平，固定不動,，常伴有血性腹水,。有時在腹股溝，腋下或鎖骨上可觸及腫大的淋巴結,。
原始出處:
J. Biol. Chem., Vol. 282, Issue 26, 19122-19132, June 29, 2007
Requirement for the Dynein Light Chain km23-1 in a Smad2-dependent Transforming Growth Factor- Signaling Pathway*
Qunyan Jin, Wei Ding, and Kathleen M. Mulder1
From the Department of Pharmacology, Pennsylvania State University College of Medicine, Hershey, Pennsylvania 17033
We have identified km23-1 as a novel transforming growth factor- (TGF) receptor (TR)-interacting protein that is also a light chain of the motor protein dynein (dynein light chain). Herein, we demonstrate by sucrose gradient analyses that, in the presence of TGF but not in the absence, km23-1 was present in early endosomes with the TRs. Further, confocal microscopy studies indicate that endogenous km23-1 was co-localized with endogenous Smad2 at early times after TGF treatment, prior to Smad2 translocation to the nucleus. In addition, immunoprecipitation/blot analyses showed that TGF regulated the interaction between endogenous km23-1 and endogenous Smad2 in vivo. Blockade of km23-1 using a small interfering RNA approach resulted in a reduction in both total intracellular Smad2 levels and in nuclear levels of phosphorylated Smad2 after TGF treatment. This decrease was reversed by lactacystin, a specific inhibitor of the 26 S proteasome, suggesting that knockdown of km23-1 causes proteasomal degradation of phosphorylated (i.e. activated) Smad2. Blockade of km23-1 also resulted in a reduction in TGF/Smad2-dependent ARE-Lux transcriptional activity, which was rescued by a km23-1 small interfering RNA-resistant construct. In contrast, a reduction in TGF/Smad3-dependent SBE2-Luc transcriptional activity did not occur under similar conditions. Furthermore, overexpression of the dynactin subunit dynamitin, which is known to disrupt dynein-mediated intracellular transport, blocked TGF-stimulated nuclear translocation of Smad2. Collectively, our findings indicate for the first time that a dynein light chain is required for a Smad2-dependent TGF signaling pathway.
