生物谷：研究人員發(fā)現(xiàn)，人類染色體端粒和對維持整個人類基因組穩(wěn)定性的蛋白質(zhì)復合體之間存在一種“交談”,。這種“交談”能促進癌癥的發(fā)生,。這項發(fā)表在近日的《自然·結(jié)構(gòu)與分子生物學》雜志上的研究對三個相關(guān)但目前還無法治愈的有癌變傾向的人類疾病的病理學機制有了新的了解,。
這三種疾病分別為共濟失調(diào)-毛細血管擴張癥(AT,，ataxia telangiectasia)、類共濟失調(diào)毛細血管擴張失調(diào)（ataxia telangiectasia-like disorder）,、Nijmegen破損綜合癥( NBS1 ,，Nijmegen breakage syndrome)。
這項研究的負責人,、McMaster大學的華裔女助教朱旭東（Xu-Dong Zhu,，音譯）解釋說，因其缺乏而導致這三種人類疾病的蛋白質(zhì),，其工作就是確保染色體端粒受到維護,。當我們衰老時，我們的染色體端粒就會變短,。染色體端粒變短較快的個體,，其發(fā)生癌癥的風險就會較高，這是因為染色體端粒變短是對我們基因組穩(wěn)定性的一個嚴重威脅,。當基因組變得不穩(wěn)定時，我們的身體就會更容易發(fā)生癌變,。
朱博士還補充說,，共濟失調(diào)-毛細血管擴張癥、類共濟失調(diào)毛細血管擴張失調(diào)和Nijmegen破損綜合癥患者的染色體端粒的DNA損失率增加,。她表示,，目前還不清楚這個過程是如何發(fā)生的,，但是他們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)這些蛋白質(zhì)和一種對維持染色體端粒至關(guān)重要的一種蛋白質(zhì)之間的通信線路在這些患者中或者丟失或者出現(xiàn)功能障礙。
朱博士進一步解釋說,，這種交談在正常細胞中缺失會促進染色體端粒的變短,，并且促進癌癥的形成。癌細胞和正常細胞之間的一個關(guān)鍵差異就是前者能夠續(xù)長它的染色體端粒并且有無限的生長潛力,。癌細胞中這種交流的干擾會誘導染色體端粒的縮短并且可以限制生長,。
朱博士還表示，這一發(fā)現(xiàn)將幫助研究人員了解這些疾病的發(fā)生和發(fā)展,，并且有助于開發(fā)出能治愈癌癥的藥物或方法,。
共濟失調(diào)毛細血管擴張癥(ataxiatelangiectasia，AT)是一種較少見的常染色體隱性遺傳病,，發(fā)病率為0.5～1.O／10萬人口,。它是累及神經(jīng)、血管,、皮膚,、單核巨噬細胞系統(tǒng)、內(nèi)分泌的原發(fā)性免疫缺陷病,。其主要臨床表現(xiàn)是嬰幼兒期發(fā)病的進行性小腦性共濟失調(diào),，眼球結(jié)膜和面部皮膚的毛細血管擴張，反復發(fā)作的副鼻竇炎和肺部感染,，對射線的殺傷作用極其敏感,，染色體不穩(wěn)定性，易患癌癥,，免疫缺陷等,。Louis-Bar(1941)首先描述了該病，Boder和Sedgwick(1977)綜述分析了該病例,，命名為AT,，又稱Louis-Bar綜合征。
Gatti等(1988)將AT的疾病基因定位于1lq22～q23,，Savitsky等(1995)克隆了AT的疾病基因-ATM(AT Mutant),。ATM基因全長150kb，編碼序列12kb,，共有66個外顯子,，外顯子長度243至634bp不等，內(nèi)含子大小從100bp至1lkb不等,。其中1a和1b為選擇性剪切位點,，在不同的轉(zhuǎn)錄中起作用，第4外顯子為第一個編碼外顯子,；該基因的5/和3/端各有1個非翻譯區(qū)(UTR),，表現(xiàn)為強烈的可變性,；該基因開放閱讀框(ORF)有9168個核苷酸，編碼一個有3056個氨基酸殘基,，分子量350000的蛋白質(zhì),。
突變分析研究證實ATM是AT的疾病基因，也說明AT為單基因遺傳病,。ATM基因突變位點可見于整個ATM基因,，無突變熱點。約有270余種突變被發(fā)現(xiàn),，其中大多數(shù)突變是缺失突變或剪切突變(43％),，其他還可見插入突變、框內(nèi)缺失等,。40％～50％的突變能產(chǎn)生剪切異常,。某些錯義突變可見于T淋巴細胞白血病患者。
ATM基因是迄今為止發(fā)現(xiàn)的外顯子最多的人類基因之一,，也是最重要的基因之一,，它被視為看家基因。ATM基因編碼的蛋白產(chǎn)物類似磷脂酰肌醇-3-肌酶,，含有蛋白激酶結(jié)構(gòu)域(domain),。野生型ATM基因有下列功能：與DNA損傷修復有關(guān)；對細胞周期有調(diào)控作用,；可控制免疫細胞對抗原的反應,；可介導細胞對胰島素的反應；可能與性成熟有關(guān),。
Meyn等(1995)提出損傷監(jiān)視網(wǎng)絡(luò)假說：即ATM基因蛋白產(chǎn)物參與構(gòu)成一條信號轉(zhuǎn)導級聯(lián)途徑,，該途徑可導致多種不同的結(jié)果，如細胞周期緩進,、DNA修復,、細胞凋亡等。有些AT患者可能出現(xiàn)兩個缺陷：細胞周期調(diào)控缺陷,，導致細胞周期不能緩進而修復受損的DNA,；DNA修復機制缺陷。兩者均造成遺傳不穩(wěn)定性,，易患癌癥和抗射線作用障礙,。而細胞凋亡是由于患者a-甲胎蛋白水平升高所致。該假說解釋了AT患者的表型,。
