生物谷報道：那非那韋(nelfinavir)，一種抗感染藥物,，因?yàn)榻?jīng)常被用作人類免疫缺陷病毒(HIV)蛋白酶的抑制劑而成為著名的抗艾滋病藥,。不過，最新的研究發(fā)現(xiàn),，這種藥物居然可以對癌癥起到有效的治療作用,。事實(shí)上,，包括那非那韋在內(nèi)的許多種HIV蛋白酶抑制劑都擁有這樣特殊的功用。目前,，有關(guān)這個新發(fā)現(xiàn)的人體測試已經(jīng)在進(jìn)行之中,。
原理一致：抑制蛋白酶
6種常用治療艾滋病的蛋白酶抑制劑之前在實(shí)驗(yàn)室里在動物身上進(jìn)行了實(shí)驗(yàn),，結(jié)果發(fā)現(xiàn)其中3種在艾滋病人可以承受的用量使用下,，減緩了癌細(xì)胞的生長。6種藥中,，名叫那非那韋(nelfinavir)的藥效果最好,，現(xiàn)在這種藥已經(jīng)用在檢測人類對抗癌癥實(shí)驗(yàn)的第一步中了。
在研究報告中,，研究者指出,，他們讓這六種抗艾滋病藥用于測試抑制9種癌細(xì)胞上，結(jié)果發(fā)現(xiàn),，無論哪種癌細(xì)胞,，藥的用量越大，癌細(xì)胞生長越受到抑制,。而那非那韋甚至還對乳腺癌治療有效,。乳腺癌細(xì)胞通常情況下對一般的治癌藥都有免疫力，比如他莫西芬(Nolvadex)和赫斯丁尼(Herceptin),。
科學(xué)家還對小鼠進(jìn)行了實(shí)驗(yàn),。他們在小鼠身上注入癌細(xì)胞，然后測試那非那韋在其身上的作用,，結(jié)果發(fā)現(xiàn),，少量用藥可以抑制癌細(xì)胞，但大劑量則產(chǎn)生了極大的副作用,。實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)還顯示,，通過兩種不同的給藥途徑(口服或者腹腔內(nèi)注射)，可以有更強(qiáng)的活性和能力,。
但為什么那非那韋可以對抗癌癥還是個未知數(shù),。研究者推斷，那非那韋顯示的抗癌活性存在兩種情況,，經(jīng)由細(xì)胞凋亡(Apoptosis)導(dǎo)致細(xì)胞死亡,，但此研究也顯示出可以導(dǎo)致非細(xì)胞凋亡之細(xì)胞死亡，而非細(xì)胞凋亡的細(xì)胞死亡特征是誘導(dǎo)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)(endoplasmic reticulum,，ER)壓力和自噬(autophagy),。
目前所知蛋白酶抑制劑會干擾蛋白質(zhì)通道，阻止癌細(xì)胞生長,，但在研究中卻只有那非那韋, 利托那韋(ritonavir)和沙奎那韋(saquinavir)三種藥產(chǎn)生了作用,。在艾滋病和癌癥中,，化解蛋白質(zhì)的酶是不同的，但HIV病毒里不存在,，但癌細(xì)胞里存在的蛋白酶有可能會被蛋白酶抑制劑抑制,。
關(guān)鍵是安全
這項(xiàng)研究發(fā)表在本期的《臨床癌癥研究》上，其中寫到,，研制從抗艾滋病藥發(fā)展出來的癌癥藥可能需要10億美元的研究經(jīng)費(fèi),，可能需要15年時間才能被美國食品和藥物管理局通過。
減少研究經(jīng)費(fèi),，縮短研究時間的一個途徑是查看是否此前已經(jīng)有紀(jì)錄顯示有人安全使用過抗艾滋病藥來對抗癌癥,，查看藥效是如何作用的，哪些器官受到影響等,。蛋白酶抑制劑從1993年就開始使用了,，其安全性、副作用已是廣為人知的了,。
現(xiàn)在,，研究者已經(jīng)在人體實(shí)驗(yàn)第一步中使用那非那韋了。他們的目標(biāo)是希望知道多大用量能被官方認(rèn)可是安全的,。他們召集了45個腫瘤患者,，除了白血病之外的所有腫瘤都包括了，白血病對該藥并沒有反應(yīng),。
所有患者每天服兩次藥,，共1250毫克，這是艾滋病人使用的標(biāo)準(zhǔn)量,，劑量會逐步增大,，如果三個患者中的一個出現(xiàn)了胃腸反應(yīng)，或血糖濃度增高,，則停止服用,。
這次實(shí)驗(yàn)并不是為了測試用藥的效果的。“實(shí)驗(yàn)核心是安全和兼容性,。”研究領(lǐng)導(dǎo)者丹尼斯說,，“用藥效果將在特定的癌細(xì)胞上進(jìn)行試驗(yàn)。”丹尼斯在接受采訪時表示,，將那非那韋等抗艾滋病藥物重新定位為抗癌藥物,，可以省下數(shù)年研究時間和數(shù)百萬經(jīng)費(fèi)。他指出,，那非那韋只花了1年半時間通過臨床前研究和開始臨床試驗(yàn),，而新成分所需的時間為5年，臨床發(fā)展也比較快,，因?yàn)榭梢詮腍IV患者上獲知耐受性及與服藥相關(guān)的資料,。他同時表示,，現(xiàn)在探討的是如何讓劑量提升，目前使用的是美國食品和藥物管理局(FDA)核準(zhǔn)的劑量,，而這對HIV患者是耐受良好的,。
丹尼斯也是美國癌癥中心的醫(yī)學(xué)專家，他說他們的實(shí)驗(yàn)室也在設(shè)計專門治療癌癥的那非那韋,。他表示,，他們將從人體測試第一步中獲得信息，然后決定如何將那非那韋用于其他測試中,。
- 新知補(bǔ)丁
凋亡Apoptosis
是細(xì)胞死亡的機(jī)制之一,。凋亡是程序性控制的生理性細(xì)胞死亡,，特點(diǎn)是在細(xì)胞核和細(xì)胞質(zhì)有特異性的形態(tài)改變,，染色質(zhì)在有規(guī)律的位點(diǎn)分裂，核小體內(nèi)基因組DNA內(nèi)切核苷酸分裂,。這種細(xì)胞死亡的模式用以平衡動物組織的有絲分裂,，介導(dǎo)與腫瘤生長相關(guān)的病理過程。（新京報）
原始出處:
Clinical Cancer Research 13, 5183-5194, September 1, 2007. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-07-0161
Nelfinavir, A Lead HIV Protease Inhibitor, Is a Broad-Spectrum, Anticancer Agent that Induces Endoplasmic Reticulum Stress, Autophagy, and Apoptosis In vitro and In vivo
Joell J. Gills1, Jaclyn LoPiccolo1, Junji Tsurutani1, Robert H. Shoemaker5, Carolyn J.M. Best2, Mones S. Abu-Asab3, Jennifer Borojerdi1, Noel A. Warfel1, Erin R. Gardner6, Matthew Danish4, M. Christine Hollander1, Shigeru Kawabata1, Maria Tsokos3, William D. Figg1,4, Patricia S. Steeg2 and Phillip A. Dennis1
Authors' Affiliations: 1 Medical Oncology Branch, 2 Molecular Therapeutics Program, 3 Laboratory of Pathology, 4 Clinical Pharmacology Program, Center for Cancer Research, National Cancer Institute, Bethesda, Maryland; 5 Developmental Therapeutics Program, Division of Cancer Treatment and Diagnosis, National Cancer Institute; and 6 Clinical Pharmacology Program, Science Applications International Corporation-Frederick, Inc., National Cancer Institute-Frederick, Frederick, Maryland
Requests for reprints: Phillip A. Dennis, Medical Oncology Branch, Center for Cancer Research, National Cancer Institute, Building 8, Room 5101, 8901 Wisconsin Avenue, Bethesda, MD 20889. Phone: 301-496-0929; Fax: 301-496-0047; E-mail: [email protected] .
Purpose: The development of new cancer drugs is slow and costly. HIV protease inhibitors are Food and Drug Administration approved for HIV patients. Because these drugs cause toxicities that can be associated with inhibition of Akt, an emerging target in cancer, we assessed the potential of HIV protease inhibitors as anticancer agents.
Experimental Design: HIV protease inhibitors were screened in vitro using assays that measure cellular proliferation, apoptotic and nonapoptotic cell death, endoplasmic reticulum (ER) stress, autophagy, and activation of Akt. Nelfinavir was tested in non–small cell lung carcinoma (NSCLC) xenografts with biomarker assessment.
Results: Three of six HIV protease inhibitors, nelfinavir, ritonavir, and saquinavir, inhibited proliferation of NSCLC cells, as well as every cell line in the NCI60 cell line panel. Nelfinavir was most potent with a mean 50% growth inhibition of 5.2 µmol/L, a concentration achievable in HIV patients. Nelfinavir caused two types of cell death, caspase-dependent apoptosis and caspase-independent death that was characterized by induction of ER stress and autophagy. Autophagy was protective because an inhibitor of autophagy increased nelfinavir-induced death. Akt was variably inhibited by HIV protease inhibitors, but nelfinavir caused the greatest inhibition of endogenous and growth factor–induced Akt activation. Nelfinavir decreased the viability of a panel of drug-resistant breast cancer cell lines and inhibited the growth of NSCLC xenografts that was associated with induction of ER stress, autophagy, and apoptosis.
Conclusions: Nelfinavir is a lead HIV protease inhibitor with pleiotropic effects in cancer cells. Given its wide spectrum of activity, oral availability, and familiarity of administration, nelfinavir is a Food and Drug Administration–approved drug that could be repositioned as a cancer therapeutic.
