制藥公司都在加緊研制新一代藥物,，這些藥物有可能改變以往對黑素瘤進行治療時遭遇的尷尬局面,；在研藥物中,，CTLA-4蛋白質(zhì)抗體制劑受到業(yè)界的關(guān)注
當(dāng)Edward Watson在2004年5月發(fā)現(xiàn)他的左前臂上出現(xiàn)黑斑時,，這位時年39歲的醫(yī)生意識到,，他以前接受過治療的黑素瘤又復(fù)發(fā)了,。這一次,，病情變得很嚴重，腫瘤已經(jīng)擴散到了他的背部,、脊柱,、腎上腺、肺部,、肋骨,、骨盆和臀部。他接受了一次正電子發(fā)射掃描,，外科醫(yī)生告訴他,，他的生命還剩下8個月的時間。
Watson辭去了他為輝瑞公司在澳大利亞開拓業(yè)務(wù)的工作,，回到他的祖國新西蘭坐著等死,。這時候，他從舊同事那里得知了一只處在臨床試驗階段的抗黑瘤素新藥tremelimumab,，這種抗體藥物可以激發(fā)免疫系統(tǒng)攻擊和殺死腫瘤,。于是，幾個星期之后,，Watson前往美國加州大學(xué)洛杉磯分校（UCLA）參加了這種抗體藥物的試驗,。
tremelimumab使Watson的胸口產(chǎn)生皮疹，并使他昏昏欲睡。到了秋天,，他注意到背部的腫瘤正在縮小,。醫(yī)生切除了這一腫瘤，并發(fā)現(xiàn)了死去的癌細胞,。到了2006年6月,，腫瘤完全消失。目前,，Watson仍然處于緩解期,，因此，每隔6個月,，他會繼續(xù)使用該藥,。最近他開始做起了生意。
Watson是首批從新一代正在接受人體試驗的黑素瘤治療藥物中受益的人之一,。
正在劇增的癌癥之一
黑素瘤是皮膚上的一種黑素細胞（或色素細胞）癌,，發(fā)病的誘因包括日曬、皮膚上存在大量的痣等,。黑素瘤會在人的壯年時期纏身,，是少數(shù)幾種發(fā)病率正在劇增的癌癥之一。大多數(shù)病例屬于局部性質(zhì),，可以通過手術(shù)治愈,，但當(dāng)其發(fā)生轉(zhuǎn)移時，就得小心提防了,，因為患有晚期疾病的患者存活幾乎是不可能的,。
有預(yù)測顯示，世界七大藥品市場中的黑素瘤患者總?cè)藬?shù)在2000年到2010年間將上升70%,。在美國,，每年有60000人患上這種癌癥，其中8000人因此而死亡,。美國紐約“斯隆-凱特琳癌癥紀(jì)念研究中心”的黑素瘤專家Jedd Wolchok表示,，轉(zhuǎn)移性黑素瘤一般會以驚人的速度擴散到人體的許多部位，化療只對10%發(fā)生轉(zhuǎn)移的病人有幫助,，并且通常只能維持幾個月的生命,。
免疫治療劑未來挑大梁
目前，輝瑞,、百時美施貴寶等制藥公司都在加緊研制新一代黑素瘤治療藥物,，這些藥物有可能將改變以往對這種最致命的皮膚癌進行治療時所遭遇的尷尬局面。以往治療黑素瘤的藥物分為兩類：一類可以刺激免疫系統(tǒng)攻擊和摧毀癌癥,；另外一類可以抑制促使黑素瘤急劇發(fā)展的變異蛋白質(zhì)（BRAF突變）,。不過,，上述兩種藥物都不太可能治愈黑素瘤，因此,，聯(lián)合治療方法多被采用,。
目前，諾華公司正在對BRAF抑制劑開展早期人體試驗,；羅氏公司和美國Plexxikon公司合作，也在進行類似的試驗,；阿斯利康公司對180名黑素瘤病人的試驗已經(jīng)進入中期階段,，用于試驗的藥物的靶標(biāo)是有絲分裂原活化蛋白激酶（MAPK）。Plexxikon公司首席執(zhí)行官Peter Hirth說：“就我所知道的,，每家制藥公司都對這一治療領(lǐng)域感興趣,。”
據(jù)F&S公司《美國新出現(xiàn)的黑素瘤治療劑市場》報告的分析，黑素瘤的化學(xué)類治療藥物的收入將從2000年的2030萬美元上升到2007年的1.198億美元免疫類治療劑的收入將從2000年的6870萬美元上升到2007年的9.734億美元,；在下一個十年中,，免疫類治療劑在黑素瘤市場的發(fā)展中起到主推作用。
如今,，免疫類治療劑對黑素瘤的治療更進了一步,，黑素瘤成為了這類藥物主要的治療目標(biāo)之一。
tremelimumab和ipilimumab的“CTLA-4”概念
迄今為止,，處在研發(fā)線上的新一代黑素瘤治療藥物共有數(shù)十只,，Watson參與試驗的tremelimumab即是其中之一。
在研藥物中,，CTLA-4（細胞毒性T細胞抗原-4）蛋白質(zhì)抗體——tremelimumab和ipilimumab受到業(yè)界的關(guān)注,。tremelimumab由輝瑞公司開發(fā)。ipilimumab由百時美施貴寶開發(fā),，其2005年向美國新澤西州Medarex公司支付了5000萬美元現(xiàn)金以及高達4.8億美元的預(yù)備金,，從而獲得了開發(fā)和銷售的權(quán)利。tremelimumab和ipilimumab目前都處于臨床試驗的最后階段,，有數(shù)百名黑素瘤病人加入了試驗,。
“CTLA-4”概念的提出，在很大程度上要歸功于目前在“斯隆-凱特琳癌癥紀(jì)念研究中心”工作的免疫學(xué)家James Allison,。CTLA-4可以防止殺傷性T細胞攻擊健康的細胞,，其附著在位于細胞表層的CTLA-4上，關(guān)閉制動源,，T細胞隨后攻擊癌細胞,。James Allison指出，CTLA-4也許可以防止免疫系統(tǒng)對腫瘤作出有效的反應(yīng),。其他人對此表示懷疑,。但是,，1996年，James Allison證實了這一點,，他為老鼠注射了CTLA-4抗體,，結(jié)果顯示，老鼠的腫瘤得以縮小,。
去年6月,，在一次癌癥專家會議上，百時美施貴寶和Medarex公司稱,，ipilimumab使356名黑素瘤患者中的46人腫瘤得到了縮小,。輝瑞的tremelimumab中期試驗階段顯示，tremelimumab使84名黑素瘤患者中的7人的腫瘤得到了縮小,。UCLA的腫瘤醫(yī)生Antoni Ribas對tremelimumab和ipilimumab的試驗結(jié)果并不滿意,，但他又表示，即使這些藥物使病人的生命延長的時間極短,，卻仍然有可能獲得批準(zhǔn),。
預(yù)計在今年秋季，百時美施貴寶和Medarex公司將完成ipilimumab試驗的關(guān)鍵環(huán)節(jié),。投資機構(gòu)RBC資本市場公司的分析師Jason Kantor在最近的一份研究報告中指出,，試驗可能失敗的幾率“相對較高”，并將Medarex公司的等級評定為“落后于大盤”,。
Jason Kantor表示,，如果病人對藥物作出反應(yīng)的幾率小于10%，那么ipilimumab要在短期內(nèi)通過監(jiān)管部門的批準(zhǔn)是在“令人懷疑”,，況且ipilimumab可能會產(chǎn)生諸如甲狀腺,、胰腺發(fā)炎或者自體免疫問題等的副作用。
疫苗和CTLA-4的驚喜搭配
一些病人之所以對藥物的反應(yīng)有限,，其中一種原因可能是病人體內(nèi)的T細胞識別黑素瘤的能力較差,。為了改變這種狀況，研究人員正在嘗試將新的抗黑素瘤疫苗與抗CTLA-4抗體藥物結(jié)合在一起使用,，疫苗將訓(xùn)練T細胞識別癌癥,，與此同時，抗體產(chǎn)品將確保T細胞保持長時間的活躍,，讓它們足以完成它們要做的“苦力活”,。
Sharon Belvin是首批嘗試這種聯(lián)合療法的人之一。2004年5月,，也就是在她結(jié)婚前的一個星期,，她左肺上的黑素瘤發(fā)生了轉(zhuǎn)移。當(dāng)時Sharon Belvin只有22歲,，腫瘤發(fā)展到了她鎖骨下的胸腔,。她使用了各種化療藥物和白介素-2,，但這些藥物造成了神經(jīng)損傷和其它嚴重的副作用，并且沒有解決問題,。到了2005年6月,，她的兩個肺臟都出現(xiàn)了腫瘤，幾乎無法呼吸或走路,。
之后,，她參與了ipilimumab和Medarex公司的一只在研疫苗的聯(lián)合療法的試驗。僅僅在治療了4次以后,，她的腫瘤開始消融,。到了2006年中期，腫瘤完全消失,。迄今為止，這位北卡羅來納州的居民停止治療已經(jīng)有1年的時間,，并且懷上了第一個孩子,。
統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，2000年,，黑素瘤用藥市場的總銷售額為2.54億美元,，而截至2010年，在發(fā)病率上升,、治療手段多樣化和更多新藥上市的多種因素綜合作用下,，預(yù)計市場銷售額將出現(xiàn)明顯增長。目前正在研制的新產(chǎn)品中,，最具市場前景的是治療性疫苗,。不過，專家們認為,，雖然治療性疫苗在療效和使用方便性方面具有優(yōu)勢,，但它們在2010年以前不太可能上市。
