生物谷報道：人們經常說到一張圖片能解千言萬語，這對于生物學研究來說尤其正確,，近期來自約翰霍普金斯醫(yī)學院生物物理及生物物理化學系,，霍德華休斯醫(yī)學院Ludwig癌癥遺傳與治療中心（the Ludwig Center for Cancer Genetics and Therapeutics）等處的研究人員構建了一張在許多類型的癌癥中突變的一種酶的三維圖像,，幫助科學家們了解了這種癌癥“元兇”的最常見突變如何導致癌癥生長的。這一研究成果公布在Science雜志上,。
領導這一研究的是約翰霍普金斯醫(yī)學院癌癥中的Sandra B. Gabelli和L. Mario Amze,，以及霍德華休斯醫(yī)學院的Bert Vogelstein，文章第一作者是黃傳詳（Chuan-Hsiang Huang,，音譯,，生物谷注）。
“現(xiàn)在我們獲得了這種蛋白的更完整圖像,，并且了解這種蛋白在癌癥中如何變化的,，這樣就能從中研發(fā)用于癌癥治療的突變特異性抑制因子,。”
這種酶稱為PIK3CA,，其編碼基因在之前的研究中發(fā)現(xiàn)與結腸癌等多種癌癥發(fā)病存在相關性，32％的結腸癌患者體內基因PIK3CA存在突變,。在成膠質細胞瘤,、胃癌、乳腺癌和肺癌患者中,，這一基因存在突變的比例分別為27％,、25％、8％和4％,。
PIK3CA屬于一種脂質激酶編碼基因——脂質激酶對細胞的生長,、形狀變化和運動等能夠發(fā)揮指導作用。研究顯示，PIK3CA基因的突變主要發(fā)生在腫瘤即將侵入其他組織的時候,，這種基因突變可能會導致脂質激酶活性增強,，引發(fā)一系列細胞變化，使正常細胞的生長失去控制,，結果產生癌變,。
Amzel表示，“我們希望能了解這種酶的活性如何受到基于其長度位置的突變的影響的”,，“但是沒有三維結構,，這很難做到，就像是缺失了關鍵的一塊拼圖,。”
因此研究小組純化分離了PIK3CA,，以及PIK3CA正常綁定的其它部分蛋白，利用X-射線衍射技術得到了這種經純化的酶與其它partner蛋白結合的結構,，并分析得到了3-D結構,。利用計算機數(shù)據(jù)，研究人員分析了X-射線模式,，組合成了三維模式,，這樣研究人員就可以描繪所有癌癥相關突變了。
Sandra B. Gabelli介紹道,，研究人員最初認為這種突變可能干擾了PIK3CA與其它蛋白,，以及細胞部件的相互作用，因此一定存在于這種酶的外部表面上,。但是,，研究結果顯示幾乎所有的突變都是發(fā)生在酶的內部，“這些內部突變通過某種方式引起了蛋白細微的改變,，從而導致其功能及內部相互作用的變化”,，“要想了解什么樣的細微的形狀和結構變化導致酶更好的行使功能是一個有趣的問題，通常我們研究的是為什么功能喪失了,。”
研究小組目前正致力于解釋PIK3CA突變的結構,，希望能比較突變與正常蛋白的區(qū)別，從而能更好的理解突變如何引發(fā)癌癥的,，另外一個研究目的就是尋找能特異性干擾PIK3CA的藥物,，用于抗癌治療。
生物谷推薦原始出處：
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Science 14 December 2007:
Vol. 318. no. 5857, pp. 1744 - 1748
DOI: 10.1126/science.1150799
The Structure of a Human p110/p85 Complex Elucidates the Effects of Oncogenic PI3K Mutations
Chuan-Hsiang Huang,1,3 Diana Mandelker,2 Oleg Schmidt-Kittler,2 Yardena Samuels,2* Victor E. Velculescu,2 Kenneth W. Kinzler,2 Bert Vogelstein,2 Sandra B. Gabelli,1 L. Mario Amzel1
PIK3CA, one of the two most frequently mutated oncogenes in human tumors, codes for p110, the catalytic subunit of a phosphatidylinositol 3-kinase, isoform (PI3K, p110/p85). Here, we report a 3.0 angstrom resolution structure of a complex between p110 and a polypeptide containing the p110-binding domains of p85, a protein required for its enzymatic activity. The structure shows that many of the mutations occur at residues lying at the interfaces between p110 and p85 or between the kinase domain of p110 and other domains within the catalytic subunit. Disruptions of these interactions are likely to affect the regulation of kinase activity by p85 or the catalytic activity of the enzyme, respectively. In addition to providing new insights about the structure of PI3K, these results suggest specific mechanisms for the effect of oncogenic mutations in p110 and p85.
1 Department of Biophysics and Biophysical Chemistry, Johns Hopkins University School of Medicine, Baltimore, MD 21205, USA.
2 Ludwig Center for Cancer Genetics and Therapeutics, and Howard Hughes Medical Institute at the Johns Hopkins Kimmel Cancer Center, Baltimore, MD 21231, USA.
3 Graduate Program in Immunology, Johns Hopkins University School of Medicine, Baltimore, MD 21205, USA.
* Present address: National Human Genome Research Institute, National Institutes of Health, Bethesda, MD 20892, USA.
To whom correspondence should be addressed. E-mail: [email protected] (L.M.A.); [email protected] (S.B.G.); [email protected] (B.V.)
