研究人員在4月4日的《細胞》（Cell）雜志上報告說,，原發(fā)性乳腺腫瘤內的環(huán)境可以“賦予”腫瘤細胞脫落的能力，使其能夠進入血流并成功地侵入其它的器官,。
科研人員通過對數百個人類乳腺腫瘤的研究發(fā)現,，有證據顯示，腫瘤微環(huán)境中的細胞因子TGF?可以啟動乳腺癌細胞向肺部轉移的過程,，而肺部是乳腺癌及其他癌癥轉移的最常見的部位,。TGF?的信號傳導過程通常是在腫瘤內部被激活的，而這一激活過程是對腫瘤發(fā)展時所造成的缺氧及炎癥的一個自然的反應,。
紐約Memorial Sloan-Kettering Cancer Center的Joan Massague說：“腫瘤的微環(huán)境中并非只有癌癥細胞,，那里其實聚集有所有其它類型的細胞。”他說,，近些年來，人們將注意力越來越多地放在這些其它類型的身體細胞在局部對腫瘤會發(fā)生怎樣的影響力,，即它們是如何影響血管的生長以及癌癥細胞進入血循環(huán)的能力等等,。
他說道：“我們的研究顯示，情況還不止于此,。這些癌癥細胞還能夠發(fā)出為其長期服務的指令,。”
該研究團隊對數百個原發(fā)性乳腺腫瘤中的人類基因組中的所有2萬個基因的表達進行了分析。這些腫瘤根據它們的雌激素受體是陽性或陰性（ER+ 或 ER-）而被分為2個典型組群,。研究人員發(fā)現,，在這兩個腫瘤組群中,，大約40%的腫瘤帶有受TGF?影響的基因標簽。
研究人員發(fā)現,，接觸TGF?似乎對ER+腫瘤的的擴散危險并無任何影響,。但是，在ER-的腫瘤中,，TGF?卻與腫瘤轉移到肺部（但不是轉移到骨骼）危險的增加具有明顯的相關性,。Massague說，換言之,，“背景環(huán)境很有關系,。”
研究人員對此繼續(xù)進行挖掘，終于揭示出了這一相關性背后的“令人著迷的生物學,。” 他們發(fā)現,，ER-腫瘤在接觸TGF?后會導致這些腫瘤細胞中第2種細胞因子的增加，這種細胞因子叫做血管生成素樣蛋白-4（ANGPTL4）,。一旦這種腫瘤細胞從腫瘤中逸出并儲留在肺部后,，ANGPTL4會破壞薄壁毛細血管細胞間的連接。當細胞與細胞間的接觸被分開之后,，即可使癌癥細胞穿越血管壁而進入肺臟本身,。
這些發(fā)現提示，人們也許可以將TGF?（也許ANGPTL4更為適合）當作藥物的標靶來防止乳腺癌向肺部轉移,。這種TGF?標簽可能還能為人們對那些風險性特別高的可能出現肺部轉移的乳腺癌病人提供一種預測的方法,，以便他們能夠受到更為密切的監(jiān)控并用現有的藥物進行更為積極的治療。
Massague說,，他懷疑這些新的發(fā)現可能是不止一種腫瘤的更為普遍的癌癥現象,。
他說：“一個腫瘤細胞需要具有許多特殊的能力才能進入并植根于一個器官。”畢竟“我們的機體并非是由那些像腫瘤細胞[有時]設法的那樣可以去到任何地方的細胞組成的,。我們已經顯示,，存在于原發(fā)性腫瘤內的因子可以作用于腫瘤細胞來增強其選擇性轉移到其它組織的能力。”（來源：EurekAlert!中文版）
生物谷推薦原始出處：
（Cell）,，Vol 133, 66-77,，David Padua，Joan Massagué
TGFβ Primes Breast Tumors for Lung Metastasis Seeding through Angiopoietin-like 4
David Padua,1 Xiang H.-F. Zhang,1 Qiongqing Wang,1 Cristina Nadal,5 William L. Gerald,2 Roger R. Gomis,4 and Joan Massagué1,3,
1 Cancer Biology and Genetics Program, Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, New York, New York 10021, USA
2 Department of Pathology, Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, New York, New York 10021, USA
3 Howard Hughes Medical Institute, Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, New York, New York 10021, USA
4 Oncology Programme, Institute for Research in Biomedicine, 08028 Barcelona, Spain
5 Institut de Malalties Hemato-Oncològiques, Hospital Clínic-IDIBAPS, 08036 Barcelona, Spain
Corresponding author
Joan Massagué
[email protected]
Summary
Cells released from primary tumors seed metastases to specific organs by a nonrandom process, implying the involvement of biologically selective mechanisms. Based on clinical, functional, and molecular evidence, we show that the cytokine TGFβ in the breast tumor microenvironment primes cancer cells for metastasis to the lungs. Central to this process is the induction of angiopoietin-like 4 (ANGPTL4) by TGFβ via the Smad signaling pathway. TGFβ induction of Angptl4 in cancer cells that are about to enter the circulation enhances their subsequent retention in the lungs, but not in the bone. Tumor cell-derived Angptl4 disrupts vascular endothelial cell-cell junctions, increases the permeability of lung capillaries, and facilitates the trans-endothelial passage of tumor cells. These results suggest a mechanism for metastasis whereby a cytokine in the primary tumor microenvironment induces the expression of another cytokine in departing tumor cells, empowering these cells to disrupt lung capillary walls and seed pulmonary metastases.
