藥物耐受性,，包括冗余的和相互依存的生物學通路,，是研發(fā)成功的癌癥療法對策的主要障礙,。新的希望可能蘊含在RNA世界中,。針對已知導致藥物耐受性的個人靶標的對策雖然簡單明了,，富有吸引力,，但是這類藥物的臨床成功還是空白。基于臨床經(jīng)驗,，新的藥物和投遞模式被設(shè)計為阻止遺傳回避和降低毒性副作用,。
用于繪制基因表達譜的方法中的進步正與非-(蛋白質(zhì))-編碼RNA（ncRNA）及其相應(yīng)的RNA干涉（RNAi）技術(shù)爆炸性發(fā)展的世界交匯。已經(jīng)展示了RNAi沉默基因表達用于導致藥物耐受性涉及的單基因和生物學通路的治療潛力,。
雖然令人激動,，該技術(shù)的實現(xiàn)將需要其投遞和特異性的解決方案，以及對長期使用相關(guān)的新毒性的了解,。在這一點上,，已知的藥物可以作為RNAi的替代物。實例之一是ONCONASE（豹蛙酶）,，其已經(jīng)處于不可切除的惡性間皮瘤治療的IIIb期驗證臨床實驗階段,。豹蛙酶靶向ncRNA，并已知在預(yù)臨床研究中逆轉(zhuǎn)多重耐藥性,。該文獻強調(diào)了癌癥治療中的發(fā)展,，從標準的化學療法到腫瘤特異性療法，以及用于避免耐受性發(fā)展的對策,。
具有優(yōu)化的藥物動力學和腫瘤滲透性的細胞毒性藥物可以有效的對抗化學療法敏感性腫瘤例如乳腺癌,。不幸的是,，耐受性可以發(fā)展,，并代表了進一步有效治療的主要障礙。許多細胞內(nèi)事件導致藥物耐受性,。藥物靶可以突變或擴增,。
由于被阻止進入細胞或從細胞中主動的排出，藥物的胞內(nèi)水平會降低,。對于后一種情況,，多重耐藥性通常是ATP-結(jié)合盒（ABC）轉(zhuǎn)運子蛋白質(zhì)增強表達的結(jié)果，其導致多種抗癌藥物從癌細胞內(nèi)外流,。最廣泛的這類研究與廣譜相關(guān),，ATP-依賴性藥物，P-糖蛋白（P-gp）被鑒定為流出泵,。P-gp是MDR1（ABCB1）基因編碼的,，已經(jīng)成為逆轉(zhuǎn)耐受性的對策的主要靶標，所述耐受性是針對天然產(chǎn)物藥物的,，例如紫杉醇,、阿霉素和長春新堿。
人們正在尋找與P-gp相關(guān)耐受性對抗的藥物對策,。已經(jīng)在臨床用于其它適應(yīng)癥的藥物(例如,，異搏定、環(huán)胞素A,、奎尼丁)或這一代藥物的類似物（例如,，右維拉帕米,、伐司樸達、金雞納寧）的共同給藥只取得了有限的成功?，F(xiàn)在,，正針對MDR逆轉(zhuǎn)專門開發(fā)新的變體。實例之一,，比立考達（biricodar）是直接結(jié)合P-gp,，阻斷其外流活性的新型化合物。同時,，臨床數(shù)據(jù)提示該泵抑制劑可以使一些患者亞群對化學療法再敏化,，這類藥物對策還沒有被普遍認同。許多用于逆轉(zhuǎn)MDR的化合物由于它們的毒性受到局限,。以不同類型的納米膠囊或生物學治療,，例如P-gp-逆轉(zhuǎn)抗體，MRK16投遞藥物的修正解決方案已經(jīng)令人失望,。開發(fā)新型抗癌試劑的研究正在持續(xù)進行中,，所述試劑不是P-gp藥物轉(zhuǎn)運子的底物，但作用于對藥物非常敏感的胞內(nèi)靶標,。例如,，埃博霉素（epothilones）是強力的抗微管試劑。它們已經(jīng)展示了存在紫杉烷-耐受性時的活性,，并表現(xiàn)出在前列腺癌治療中的前景,。
繪制用于MDR表型和生長抑制作用間的負相關(guān)性藥物數(shù)據(jù)庫的嘗試，令人驚奇的揭示了一些表現(xiàn)出正相關(guān)的化合物,；當存在P-gp表達時,，它們的毒性是加強的——而非抑制的。這類試劑之一是胺苯硫脲（NSC73306）,。因此,，在對抗MDR1耐受中新一輪的角力計劃是開發(fā)而非阻斷P-gp的表達。
靶向治療
當鑒定出對腫瘤發(fā)展和存活關(guān)鍵的蛋白質(zhì)時,，就實現(xiàn)了癌癥藥物研發(fā)的突破,。這代表了從普遍的細胞毒性向腫瘤-特異性療法轉(zhuǎn)變的可能性。這類化合物的部分名單如下：
曲妥單抗（Trastuzumab）是直接針對酪氨酸激酶受體HER2或胞外結(jié)構(gòu)域的人源化單克隆抗體,。它具有在腫瘤過表達HER2的乳腺癌患者中的臨床活性,。
伊馬替尼（Imatinib），小分子,，已經(jīng)展示了驚人的臨床結(jié)果,。它被設(shè)計為結(jié)合并阻斷BCR-ABL，一種組成型活性的酪氨酸激酶，導致不受調(diào)控的生長和慢性骨髓性白血病,。
吉非替尼（Gefitnib）和埃羅替尼（erlotinib）是表皮生長因子受體（EGFR,；HER1）-相關(guān)的酪氨酸激酶抑制劑（EGFR TKI）的實例。
西妥昔單抗（cetuximab）是單克隆抗體EGFR TKI抑制劑,。
所以這些新的和令人激動的藥物都被批準用于惡性癌癥的治療,。都表現(xiàn)出對發(fā)展的藥物耐受性的易感。它們靶向單個蛋白質(zhì)的唯一位點,，因此如果在治療期間發(fā)展或選擇出影響結(jié)合和功能的突變也是在意料之中的,。目前，通過改變程序,、劑量和優(yōu)化患者監(jiān)控來對抗它,。
第二代TKI（達沙替尼dasatinib）被設(shè)計為結(jié)合多種蛋白質(zhì)構(gòu)象。目前,，一些TKI表現(xiàn)出逆轉(zhuǎn)一些P-gp介導的和MRP-1介導的MDR,。因此，使用它們逆轉(zhuǎn)細胞毒性藥物相關(guān)的耐受性是一種可能性,。
具有超過一種靶標的激酶抑制劑（多重激酶抑制劑）是令人興奮的,。舒尼替尼(Sunitinib malate)被批準用于伊馬替尼-耐受性胃腸道間質(zhì)瘤。雖然還是會發(fā)生耐受,，但患者通常對第二種多重激酶抑制劑有反應(yīng),。
一個基因VS多個
在上文對標準和新型靶向癌癥的藥物耐受性實例中，重建腫瘤細胞敏感性的嘗試集中在改變少數(shù)蛋白質(zhì)（例如,，P-gp）和TKI的功能上,。雖然一個基因產(chǎn)物可以導致藥物耐受性是清楚的（例如,，p53）,，但是，基因可能與多重遺傳事件相關(guān),。因此,，新的對策依賴整體基因組分析的方法。繪制用抗癌藥物治療后的癌細胞的基因表達譜,，鑒別有助于藥物耐受性的生物學通路,。
