藥物耐受性,，包括冗余的和相互依存的生物學(xué)通路,，是研發(fā)成功的癌癥療法對(duì)策的主要障礙。新的希望可能蘊(yùn)含在RNA世界中,。針對(duì)已知導(dǎo)致藥物耐受性的個(gè)人靶標(biāo)的對(duì)策雖然簡(jiǎn)單明了,，富有吸引力，但是這類(lèi)藥物的臨床成功還是空白,?；谂R床經(jīng)驗(yàn)，新的藥物和投遞模式被設(shè)計(jì)為阻止遺傳回避和降低毒性副作用,。

用于繪制基因表達(dá)譜的方法中的進(jìn)步正與非-(蛋白質(zhì))-編碼RNA（ncRNA）及其相應(yīng)的RNA干涉（RNAi）技術(shù)爆炸性發(fā)展的世界交匯,。已經(jīng)展示了RNAi沉默基因表達(dá)用于導(dǎo)致藥物耐受性涉及的單基因和生物學(xué)通路的治療潛力,。

雖然令人激動(dòng)，該技術(shù)的實(shí)現(xiàn)將需要其投遞和特異性的解決方案,，以及對(duì)長(zhǎng)期使用相關(guān)的新毒性的了解,。在這一點(diǎn)上，已知的藥物可以作為RNAi的替代物,。實(shí)例之一是ONCONASE（豹蛙酶）,，其已經(jīng)處于不可切除的惡性間皮瘤治療的IIIb期驗(yàn)證臨床實(shí)驗(yàn)階段。豹蛙酶靶向ncRNA,，并已知在預(yù)臨床研究中逆轉(zhuǎn)多重耐藥性,。該文獻(xiàn)強(qiáng)調(diào)了癌癥治療中的發(fā)展，從標(biāo)準(zhǔn)的化學(xué)療法到腫瘤特異性療法,，以及用于避免耐受性發(fā)展的對(duì)策,。

具有優(yōu)化的藥物動(dòng)力學(xué)和腫瘤滲透性的細(xì)胞毒性藥物可以有效的對(duì)抗化學(xué)療法敏感性腫瘤例如乳腺癌。不幸的是,，耐受性可以發(fā)展,，并代表了進(jìn)一步有效治療的主要障礙。許多細(xì)胞內(nèi)事件導(dǎo)致藥物耐受性,。藥物靶可以突變或擴(kuò)增,。

由于被阻止進(jìn)入細(xì)胞或從細(xì)胞中主動(dòng)的排出，藥物的胞內(nèi)水平會(huì)降低,。對(duì)于后一種情況,，多重耐藥性通常是ATP-結(jié)合盒（ABC）轉(zhuǎn)運(yùn)子蛋白質(zhì)增強(qiáng)表達(dá)的結(jié)果，其導(dǎo)致多種抗癌藥物從癌細(xì)胞內(nèi)外流,。最廣泛的這類(lèi)研究與廣譜相關(guān),，ATP-依賴(lài)性藥物，P-糖蛋白（P-gp）被鑒定為流出泵,。P-gp是MDR1（ABCB1）基因編碼的,，已經(jīng)成為逆轉(zhuǎn)耐受性的對(duì)策的主要靶標(biāo)，所述耐受性是針對(duì)天然產(chǎn)物藥物的,，例如紫杉醇,、阿霉素和長(zhǎng)春新堿。

人們正在尋找與P-gp相關(guān)耐受性對(duì)抗的藥物對(duì)策,。已經(jīng)在臨床用于其它適應(yīng)癥的藥物(例如,，異搏定,、環(huán)胞素A,、奎尼丁)或這一代藥物的類(lèi)似物（例如，右維拉帕米,、伐司樸達(dá),、金雞納寧）的共同給藥只取得了有限的成功?，F(xiàn)在，正針對(duì)MDR逆轉(zhuǎn)專(zhuān)門(mén)開(kāi)發(fā)新的變體,。實(shí)例之一,，比立考達(dá)（biricodar）是直接結(jié)合P-gp，阻斷其外流活性的新型化合物,。同時(shí),，臨床數(shù)據(jù)提示該泵抑制劑可以使一些患者亞群對(duì)化學(xué)療法再敏化，這類(lèi)藥物對(duì)策還沒(méi)有被普遍認(rèn)同,。許多用于逆轉(zhuǎn)MDR的化合物由于它們的毒性受到局限,。以不同類(lèi)型的納米膠囊或生物學(xué)治療，例如P-gp-逆轉(zhuǎn)抗體,，MRK16投遞藥物的修正解決方案已經(jīng)令人失望,。開(kāi)發(fā)新型抗癌試劑的研究正在持續(xù)進(jìn)行中，所述試劑不是P-gp藥物轉(zhuǎn)運(yùn)子的底物,，但作用于對(duì)藥物非常敏感的胞內(nèi)靶標(biāo),。例如，埃博霉素（epothilones）是強(qiáng)力的抗微管試劑,。它們已經(jīng)展示了存在紫杉烷-耐受性時(shí)的活性,，并表現(xiàn)出在前列腺癌治療中的前景。

繪制用于MDR表型和生長(zhǎng)抑制作用間的負(fù)相關(guān)性藥物數(shù)據(jù)庫(kù)的嘗試,，令人驚奇的揭示了一些表現(xiàn)出正相關(guān)的化合物,；當(dāng)存在P-gp表達(dá)時(shí)，它們的毒性是加強(qiáng)的——而非抑制的,。這類(lèi)試劑之一是胺苯硫脲（NSC73306）,。因此，在對(duì)抗MDR1耐受中新一輪的角力計(jì)劃是開(kāi)發(fā)而非阻斷P-gp的表達(dá),。

靶向治療

當(dāng)鑒定出對(duì)腫瘤發(fā)展和存活關(guān)鍵的蛋白質(zhì)時(shí),，就實(shí)現(xiàn)了癌癥藥物研發(fā)的突破。這代表了從普遍的細(xì)胞毒性向腫瘤-特異性療法轉(zhuǎn)變的可能性,。這類(lèi)化合物的部分名單如下：

曲妥單抗（Trastuzumab）是直接針對(duì)酪氨酸激酶受體HER2或胞外結(jié)構(gòu)域的人源化單克隆抗體,。它具有在腫瘤過(guò)表達(dá)HER2的乳腺癌患者中的臨床活性。

伊馬替尼（Imatinib）,，小分子,，已經(jīng)展示了驚人的臨床結(jié)果。它被設(shè)計(jì)為結(jié)合并阻斷BCR-ABL,，一種組成型活性的酪氨酸激酶,，導(dǎo)致不受調(diào)控的生長(zhǎng)和慢性骨髓性白血病。

吉非替尼（Gefitnib）和埃羅替尼（erlotinib）是表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR；HER1）-相關(guān)的酪氨酸激酶抑制劑（EGFR  TKI）的實(shí)例,。

西妥昔單抗（cetuximab）是單克隆抗體EGFR  TKI抑制劑,。

所以這些新的和令人激動(dòng)的藥物都被批準(zhǔn)用于惡性癌癥的治療。都表現(xiàn)出對(duì)發(fā)展的藥物耐受性的易感,。它們靶向單個(gè)蛋白質(zhì)的唯一位點(diǎn),，因此如果在治療期間發(fā)展或選擇出影響結(jié)合和功能的突變也是在意料之中的。目前,，通過(guò)改變程序,、劑量和優(yōu)化患者監(jiān)控來(lái)對(duì)抗它。

第二代TKI（達(dá)沙替尼dasatinib）被設(shè)計(jì)為結(jié)合多種蛋白質(zhì)構(gòu)象,。目前,，一些TKI表現(xiàn)出逆轉(zhuǎn)一些P-gp介導(dǎo)的和MRP-1介導(dǎo)的MDR。因此,，使用它們逆轉(zhuǎn)細(xì)胞毒性藥物相關(guān)的耐受性是一種可能性,。

具有超過(guò)一種靶標(biāo)的激酶抑制劑（多重激酶抑制劑）是令人興奮的。舒尼替尼(Sunitinib  malate)被批準(zhǔn)用于伊馬替尼-耐受性胃腸道間質(zhì)瘤,。雖然還是會(huì)發(fā)生耐受,，但患者通常對(duì)第二種多重激酶抑制劑有反應(yīng)。

一個(gè)基因VS多個(gè)

在上文對(duì)標(biāo)準(zhǔn)和新型靶向癌癥的藥物耐受性實(shí)例中,，重建腫瘤細(xì)胞敏感性的嘗試集中在改變少數(shù)蛋白質(zhì)（例如,，P-gp）和TKI的功能上。雖然一個(gè)基因產(chǎn)物可以導(dǎo)致藥物耐受性是清楚的（例如,，p53）,，但是，基因可能與多重遺傳事件相關(guān),。因此,，新的對(duì)策依賴(lài)整體基因組分析的方法。繪制用抗癌藥物治療后的癌細(xì)胞的基因表達(dá)譜,，鑒別有助于藥物耐受性的生物學(xué)通路,。