美國(guó)喬治敦大學(xué)的醫(yī)學(xué)研究人員發(fā)現(xiàn)了一種阻斷尤文氏肉瘤相關(guān)融合蛋白活性的新方法,，尤文氏肉瘤是一種發(fā)生在兒童和青少年期的罕見(jiàn)癌癥。該項(xiàng)科研成果為研發(fā)治癌藥物開(kāi)發(fā)了新思路,。相關(guān)研究成果發(fā)表在7月5日的《自然·醫(yī)學(xué)》網(wǎng)絡(luò)版上,。
研究人員報(bào)告說(shuō),，他們發(fā)現(xiàn)了一個(gè)小分子，并成功對(duì)其進(jìn)行了測(cè)試,。該小分子可阻止融合蛋白與形成腫瘤的另一個(gè)關(guān)鍵蛋白相結(jié)合,。研究人員表示，尤文氏肉瘤融合蛋白具有非常高的活性,，這使得其能不斷改變形狀,，因此，這次發(fā)現(xiàn)的這種分子作用是非常獨(dú)特的,。
此項(xiàng)研究的首席科學(xué)家,、美國(guó)喬治敦大學(xué)隆巴迪綜合癌癥中心醫(yī)學(xué)博士杰弗里·托雷茨基稱，現(xiàn)有的大多數(shù)小分子癌癥藥物集中于抑制單個(gè)分子的內(nèi)在活性,，但新研究中的藥物卻阻止了兩種蛋白質(zhì)的相互作用,，此前致癌融合蛋白從未表現(xiàn)過(guò)這樣的特性，這也許代表了一種新的藥物療法,。
研究人員表示,，此項(xiàng)研究為設(shè)計(jì)治療其他由兩種蛋白相互作用引起的疾病提供了一種模式，對(duì)由基因易位引起的癌癥（如尤文氏肉瘤和白血?。┲委焷?lái)說(shuō)也許特別有幫助,。目前針對(duì)融合蛋白的藥劑通過(guò)抑制一個(gè)單一蛋白來(lái)阻斷內(nèi)在的酶活性而發(fā)揮療效，如Gleevec可用于治療慢性粒細(xì)胞白血病,。但是,，尤文氏肉瘤融合蛋白（EWS-FLI1）本身就缺乏酶活性，此種差異就是此項(xiàng)研究的意義所在,。
尤文氏肉瘤是由兩個(gè)染色體間的DNA交換引起的,，這一過(guò)程也被稱為易位,。這個(gè)新的尤文氏肉瘤融合蛋白基因是在22號(hào)染色體的EWS基因與11號(hào)染色體的FLI1基因發(fā)生融合時(shí)建立的，此融合基因會(huì)引發(fā)癌癥的形成,。該基因是一個(gè)無(wú)序基因,，沒(méi)有嚴(yán)密的結(jié)構(gòu)。某些致癌蛋白就具有這樣的無(wú)序結(jié)構(gòu),。
在探尋尤文氏肉瘤的治療方法過(guò)程中,，托雷茨基及其同事首次對(duì)尤文氏肉瘤融合蛋白進(jìn)行了重組。他們發(fā)現(xiàn)融合蛋白可黏附于另一個(gè)RNA解旋A蛋白（RHA）,，RHA分子可形成蛋白復(fù)合物以控制基因轉(zhuǎn)錄,。研究人員表示，RHA與EWS-FLI1綁定后,，其結(jié)合體將具有更大的力量來(lái)打開(kāi)或關(guān)閉基因,。
研究人員對(duì)3000多種分子進(jìn)行了篩選，最終,，他們發(fā)現(xiàn)NSC635437分子可阻止EWS-FLI1的融合蛋白與RHA相結(jié)合,。這一發(fā)現(xiàn)是非常奇妙的，因?yàn)榭茖W(xué)家們此前長(zhǎng)期固有的概念是,，蛋白質(zhì)表面過(guò)于光滑以至于藥物分子無(wú)法靈活地與之結(jié)合,，相互作用是無(wú)法阻止的。
之后,，研究人員又設(shè)計(jì)出了一種更強(qiáng)的衍生化合物YK-4-279,，將其在患有尤文氏肉瘤的兩種動(dòng)物模型上進(jìn)行試驗(yàn)后，研究人員發(fā)現(xiàn)該藥物可明顯抑制腫瘤的生長(zhǎng),。與非治療組相比,，使用YK-4-279治療的動(dòng)物模型，其腫瘤細(xì)胞減少了80%,。
研究人員表示,，雖然藥物還需進(jìn)行不斷優(yōu)化，但其已顯示出抑制蛋白的相互作用或可作為一種只針對(duì)癌細(xì)胞的創(chuàng)新治療方法,。（生物谷Bioon.com）
生物谷推薦原始出處：
Nature Medicine 5 July 2009 | doi:10.1038/nm.1983
A small molecule blocking oncogenic protein EWS-FLI1 interaction with RNA helicase A inhibits growth of Ewing's sarcoma
Hayriye V Erkizan1, Yali Kong1, Melinda Merchant2, Silke Schlottmann1, Julie S Barber-Rotenberg1, Linshan Yuan1, Ogan D Abaan1, Tsu-hang Chou2, Sivanesan Dakshanamurthy1, Milton L Brown1, Aykut üren1 & Jeffrey A Toretsky1,3
Abstract
Many sarcomas and leukemias carry nonrandom chromosomal translocations encoding tumor-specific mutant fusion transcription factors that are essential to their molecular pathogenesis. Ewing's sarcoma family tumors (ESFTs) contain a characteristic t(11;22) translocation leading to expression of the oncogenic fusion protein EWS-FLI1. EWS-FLI1 is a disordered protein that precludes standard structure-based small-molecule inhibitor design. EWS-FLI1 binding to RNA helicase A (RHA) is important for its oncogenic function. We therefore used surface plasmon resonance screening to identify compounds that bind EWS-FLI1 and might block its interaction with RHA. YK-4-279, a derivative of the lead compound from the screen, blocks RHA binding to EWS-FLI1, induces apoptosis in ESFT cells and reduces the growth of ESFT orthotopic xenografts. These findings provide proof of principle that inhibiting the interaction of mutant cancer-specific transcription factors with the normal cellular binding partners required for their oncogenic activity provides a promising strategy for the development of uniquely effective, tumor-specific anticancer agents.
1 Georgetown University, Lombardi Comprehensive Cancer Center, Department of Oncology, Washington, DC, USA.
2 Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, New York, New York, USA.
3 Georgetown University, Department of Pediatrics, Washington, DC, USA.
