來自四川大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院，霍德華休斯醫(yī)學(xué)院，凱斯西儲大學(xué)（case western reserve University）等處的研究人員揭示了在人類結(jié)直腸腫瘤發(fā)生發(fā)展過程中的一個起著關(guān)鍵作用的信號傳導(dǎo)通路,，這對于研究人類結(jié)直腸腫瘤的起源有著重要意義。這一研究成果公布在《美國國家科學(xué)院院刊》上,。
已有大量研究表明,，在人類結(jié)直腸腫瘤中最易發(fā)生突變的是蛋白酪氨酸磷酸酶受體T（PTPRT），然而受PTPRT調(diào)節(jié)的細胞信號途徑并不清楚,，有待深入研究,。
在這篇文章中，研究人員證明了PTPRT的直接作用底物是Paxillin,，PTPRT能特異性地調(diào)節(jié)Paxillin Y88的磷酸化程度,。通過在人類結(jié)直腸腫瘤細胞中構(gòu)建的Paxillin Y88F純合子突變細胞系，研究人員發(fā)現(xiàn)其細胞遷移和受損錨地非依賴性生長都有顯著性降低,。同時,，這些細胞不能在裸鼠體內(nèi)形成移植瘤，接頭蛋白p130CAS,、作為多種生長因子和細胞因子的下游信號分子蛋白酪氨酸磷酸酶SHP2以及PI3K下游分子絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶AKT的磷酸化水平也有所減少,。
通過構(gòu)建PTPRT基因敲除的小鼠，研究人員發(fā)現(xiàn)在小鼠結(jié)腸中的Paxillin Y88磷酸化水平上升,，在氧化偶氮甲烷致癌劑誘導(dǎo)下該小鼠極易發(fā)生結(jié)腸腫瘤,，該結(jié)果首次在動物體內(nèi)證明了PTPRT作為腫瘤抑制基因的功能。這些結(jié)果還顯示,，Paxillin Y88磷酸化的增加也是人類結(jié)直腸腫瘤中的一個共通現(xiàn)象,。該研究結(jié)果揭示了在人類結(jié)直腸腫瘤發(fā)生發(fā)展過程中的一個起著關(guān)鍵作用的信號傳導(dǎo)通路。
領(lǐng)導(dǎo)這一研究的是凱斯西儲大學(xué)的王正和博士,，第一作者是四川大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院趙弋清博士,，其他研究人員還包括楊志榮、孫群等,。
這項研究獲得“Faculty of 1000 Biology “推薦和點評,。點評認(rèn)為“該文揭示了癌癥抑制因子蛋白酪氨酸磷酸酶受體T（PTPRT）與原癌基因和細胞骨架連接蛋白paxillin之間的重要的生化聯(lián)系，對于研究人類結(jié)直腸腫瘤的起源有著重要意義”。
“Faculty of 1000 Biology”創(chuàng)辦于2002年1月,，是一種在線科研評價系統(tǒng),，其推薦原則立足于論文本身的科學(xué)意義而非發(fā)表在什么雜志上。該系統(tǒng)根據(jù)全球2300多名資深科學(xué)家的意見,，提供對近期發(fā)表的生物科學(xué)論文的快速評論,，目的是幫助廣大科研人員遴選和發(fā)現(xiàn)有價值的研究工作。
點評該文章的是來自美國加利福利亞大學(xué)圣地亞哥分校的的Richard Klemke教授,，作為該校蛋白質(zhì)組學(xué)生物標(biāo)記和診斷開發(fā)中心和癌癥影像網(wǎng)絡(luò)中心主任,，他是“Faculty of 1000 Biology”專家成員之一，主要從事病理學(xué),、細胞學(xué)和蛋白質(zhì)組學(xué)方面的研究,。(生物谷Bioon.com)
生物谷推薦原文出處：
PNAS doi: 10.1073/pnas.0914884107
Identification and functional characterization of paxillin as a target of protein tyrosine phosphatase receptor T
Yiqing Zhaoa,b, Xiaodong Zhangb, Kishore Gudac, Earl Lawrencec, Qun Suna, Toshio Watanabed, Yoichiro Iwakurad, Masahide Asanod, Lanlan Weie, Zhirong Yanga, Weiping Zhenge, Dawn Dawsonf, Joseph Willisf, Sanford D. Markowitzc, Masanobu Sataked, and Zhenghe Wangb,g,1
aCollege of Life Sciences, Sichuan University, Chengdu 610064, China;
bDepartment of Genetics and Case Comprehensive Cancer Center,
cDepartment of Medicine and Howard Hughes Medical Institute, and
fDepartment of Pathology, Case Western Reserve University, Cleveland, OH 44106;
dDepartment of Molecular Immunology, Institute of Development, Aging and Cancer, Tohoku University, Sendai 980-8575, Japan;
eDepartment of Chemistry, University of Akron, Akron, OH 44325; and
gGenomic Medicine Institute, Cleveland Clinic Foundation, Cleveland, OH 44195
Protein tyrosine phosphatase receptor-type T (PTPRT) is the most frequently mutated tyrosine phosphatase in human cancers. However, the cell signaling pathways regulated by PTPRT largely remain to be elucidated. Here, we show that paxillin is a direct substrate of PTPRT and that PTPRT specifically regulates paxillin phosphorylation at tyrosine residue 88 (Y88) in colorectal cancer (CRC) cells. We engineered CRC cells homozygous for a paxillin Y88F knock-in mutant and found that these cells exhibit significantly reduced cell migration and impaired anchorage-independent growth, fail to form xenograft tumors in nude mice, and have decreased phosphorylation of p130CAS, SHP2, and AKT. PTPRT knockout mice that we generated exhibit increased levels of colonic paxillin phosphorylation at residue Y88 and are highly susceptible to carcinogen azoxymethane-induced colon tumor, providing critical in vivo evidence that PTPRT normally functions as a tumor suppressor. Moreover, similarly increased paxillin pY88 is also found as a common feature of human colon cancers. These studies reveal an important signaling pathway that plays a critical role in colorectal tumorigenesis.
