研究者在小鼠中發(fā)現(xiàn)一種分子可以完全逆轉(zhuǎn)晚期癌癥伴隨的破壞性肌肉喪失,，延長(zhǎng)癌癥動(dòng)物的生存期,。這個(gè)分子可以作為誘餌阻斷一種關(guān)鍵的肌肉生成抑制蛋白myostatin的活性。Myostatin與誘餌分子結(jié)合被“清除”,，因而不能與它的正常受體結(jié)合啟動(dòng)肌肉退化。
癌癥肌肉破壞性喪失又稱為惡病質(zhì)，是30%癌癥患者的死亡原因,。目前尚不清楚癌癥是如何導(dǎo)致惡病質(zhì)，而惡病質(zhì)如何導(dǎo)致患者機(jī)能減退的,?？茖W(xué)家認(rèn)為是通過(guò)一連串相關(guān)的分子信號(hào)引起的。“它以負(fù)向方式控制肌肉質(zhì)量,。”該研究的發(fā)起者H. Q. Han說(shuō)道,。
Han和他的研究團(tuán)隊(duì)希望能找到與癌癥惡病質(zhì)有關(guān)的信號(hào)途徑，并阻斷它從而達(dá)到治療患者的目的,。研究證實(shí)阻斷myostatin信號(hào)途徑可以促進(jìn)肌肉生長(zhǎng),。還有一些研究證實(shí)與myostatin密切相關(guān)的activin A在某些癌癥患者中高表達(dá),。
“我們隨機(jī)選取了大量體外培養(yǎng)的癌細(xì)胞系，發(fā)現(xiàn)其中的1/3的細(xì)胞系分泌大量的activin A,，”Han說(shuō)：“這使得我們相信在癌癥中過(guò)量表達(dá)的activin A一定有某種系統(tǒng)功能,。”
研究者們制造出了一種被認(rèn)為可以影響myostatin和activin A信號(hào)途徑的可溶性的類activin A受體分子——即一種具有activin受體特性的抗體，這種誘餌分子通過(guò)清除配體,，阻斷受體激活,。
單獨(dú)注射這種可溶性分子進(jìn)入正常的小鼠肌肉可在一周或兩周內(nèi)促進(jìn)肌肉積聚。當(dāng)它被給予移植了結(jié)腸癌細(xì)胞的小鼠時(shí),，它的肌肉質(zhì)量恢復(fù)了正常雖然腫瘤仍舊在繼續(xù)生長(zhǎng),。令人感到驚奇的是，沒(méi)有接受可溶性分子治療的動(dòng)物在癌細(xì)胞植入后40天內(nèi)全部死亡,，而在同樣的時(shí)間內(nèi)處理組動(dòng)物仍有一半存活,。該研究論文發(fā)表在Cell雜志上。
Han的研究小組并不是第一次嘗試通過(guò)myostatin信號(hào)途徑治療肌肉萎縮,。馬里蘭州巴爾的摩市約翰霍金斯大學(xué)的分子生物學(xué)家Se-Jin Lee在1997年發(fā)現(xiàn)了myostatin基因并確定了它調(diào)控骨骼肌的功能,。Lee說(shuō)；“確實(shí)存在大量的數(shù)據(jù)證實(shí)靶向這條信號(hào)途徑是有利的,。但事實(shí)上擾亂myostatin信號(hào)途徑引起有力的肌肉再生長(zhǎng)并不讓人驚喜,，因?yàn)槠渌芯孔C實(shí)這條信號(hào)途徑對(duì)肌肉生長(zhǎng)有著極端的副作用。”
英國(guó)愛(ài)丁堡大學(xué)的外科腫瘤醫(yī)生Ken Fearon一直從事癌癥惡病質(zhì)的研究,，他同意Lee的看法：“它們將導(dǎo)致體內(nèi)肌肉生長(zhǎng)失控,，如果你將汽車的剎車除去，它將一直在道路上行駛下去,。”
但是Lee 和 Fearon認(rèn)為這種治療能夠延長(zhǎng)生存時(shí)間確實(shí)是一件振奮人心的事情,，因?yàn)槟壳爸委煱┌Y惡病質(zhì)的方法確實(shí)非常有限。
“盡管在小鼠上發(fā)生了有力的分子效應(yīng),，但在人類是否能同樣阻斷信號(hào)通路引起肌肉生長(zhǎng)還是未知之?dāng)?shù),。”Lees說(shuō)：“尚不清楚myostatin信號(hào)是否真的起決定性的作用，也沒(méi)有研究為此提供答案,。”
幾個(gè)制藥公司和生物技術(shù)公司已經(jīng)開(kāi)始對(duì)靶向myostatin信號(hào)途徑的化合物進(jìn)行臨床試驗(yàn)測(cè)試,。就目前發(fā)表的數(shù)據(jù)來(lái)看，約翰霍金斯大學(xué)和輝瑞藥物公司的研究者曾試圖使用抗體阻斷myostatin治療肌肉萎縮性疾病肌營(yíng)養(yǎng)不良癥,。“這些結(jié)果都不具說(shuō)服力,。”Lee說(shuō)。
其他的實(shí)驗(yàn),，包括馬薩諸塞州Acceleron制藥公司所使用的可溶性activin A受體分子的測(cè)試都還在進(jìn)行中,。，Lee認(rèn)為這種特異性化合物與其他測(cè)試的化合物不同之處在于它不僅僅結(jié)合myostatin和activin，還可以與其他的相關(guān)分子結(jié)合,。這可能使得它更有效,，當(dāng)然也可能導(dǎo)致失敗，因?yàn)槿狈μ禺愋詫?dǎo)致患者發(fā)生不可預(yù)期的副作用,。（生物谷Bioon.com）
生物谷近期特別推薦會(huì)議：
2010細(xì)胞治療研究進(jìn)展與臨床應(yīng)用前沿研討會(huì) www.Cell-therapies.net 2010年9月23日-25日天津召開(kāi)
第一屆腫瘤基礎(chǔ)和轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)國(guó)際研討會(huì) www.cancerasia.org 2010年10月12日-10月15日上海召開(kāi)
生物谷推薦原文出處：
Cell doi：10.1016/j.cell.2010.07.011
Reversal of Cancer Cachexia and Muscle Wasting by ActRIIB Antagonism Leads to Prolonged Survival
Xiaolan Zhou, Jin Lin Wang, John Lu, Yanping Song, Keith S. Kwak, Qingsheng Jiao, Robert Rosenfeld, Qing Chen, Thomas Boone, W. Scott Simonet, David L. Lacey, Alfred L. Goldberg, H.Q. Han
Muscle wasting and cachexia have long been postulated to be key determinants of cancer-related death, but there has been no direct experimental evidence to substantiate this hypothesis. Here, we show that in several cancer cachexia models, pharmacological blockade of ActRIIB pathway not only prevents further muscle wasting but also completely reverses prior loss of skeletal muscle and cancer-induced cardiac atrophy. This treatment dramatically prolongs survival, even of animals in which tumor growth is not inhibited and fat loss and production of proinflammatory cytokines are not reduced. ActRIIB pathway blockade abolished the activation of the ubiquitin-proteasome system and the induction of atrophy-specific ubiquitin ligases in muscles and also markedly stimulated muscle stem cell growth. These findings establish a crucial link between activation of the ActRIIB pathway and the development of cancer cachexia. Thus ActRIIB antagonism is a promising new approach for treating cancer cachexia, whose inhibition per se prolongs survival.
