葡萄膜惡性黑色素瘤（maligment melanoma of uvea）是成年人中最多見的一種惡性眼內(nèi)腫瘤，在國外其發(fā)病率占眼內(nèi)腫瘤的首位,，在國內(nèi)則僅次于視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤,，居眼內(nèi)腫瘤的第二位,。此瘤的惡性程度高，易經(jīng)血流轉(zhuǎn)移,，在成年人中又是比較多見,，在臨床工作中易和許多眼底疾病相混淆。
來自華盛頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院的研究人員利用外顯子組測序方法,，找到了一種致命性眼睛癌癥的關(guān)鍵基因,，這一研究成果可能作為未來治療這種癌癥的靶標(biāo)，并且用于其它具有高度轉(zhuǎn)移性的癌癥的治療靶標(biāo),。這一研究成果公布在Science雜志上,。
由于這種癌癥轉(zhuǎn)移程度很高，因此要找到關(guān)鍵的基因并不容易,，之前的研究發(fā)現(xiàn)這種癌癥涉及到調(diào)節(jié)蛋白降解的特別基因的缺陷,，為了進(jìn)一步分析葡萄膜惡性黑色素瘤，研究人員采用了外顯子組測序方法,，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在研究人員分析的31個(gè)腫瘤樣本中有26個(gè)（占84%）在一個(gè)叫做BAP1的基因中存在著失活性突變。
BAP1蛋白是在1998年作為一個(gè)乳腺癌易感性蛋白BRCA1的結(jié)合伙伴而被首次發(fā)現(xiàn)的,。BAP1蛋白可從蛋白質(zhì)上清除一種叫做泛素的化學(xué)加和物,，而泛素常常會(huì)標(biāo)記在那些要被毀掉的細(xì)胞蛋白上。 這些結(jié)果發(fā)現(xiàn),，BAP1信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路不但可作為葡萄膜黑色素瘤的一種治療目標(biāo),，而且它還有可能作為其它具有高度轉(zhuǎn)移性的癌癥的治療目標(biāo)。
外顯子組是指全部外顯子區(qū)域的集合,，該區(qū)域包含合成蛋白質(zhì)所需要的重要信息,，涵蓋了與個(gè)體表型相關(guān)的大部分功能性變異。外顯子組序列捕獲及第二代測序是一種新型的基因組分析技術(shù),。
與全基因組重測序相比,，外顯子組測序只需針對外顯子區(qū)域的DNA即可，覆蓋度更深,、數(shù)據(jù)準(zhǔn)確性更高,，更加簡便、經(jīng)濟(jì),、高效,。可用于尋找復(fù)雜疾病如癌癥,、糖尿病,、肥胖癥的致病基因和易感基因等的研究,。同時(shí)，基于大量的公共數(shù)據(jù)庫提供的外顯子數(shù)據(jù),，科學(xué)家們能夠結(jié)合現(xiàn)有資源更好地解釋研究結(jié)果,。
目前許多科學(xué)家都利用這一方法找到了致病基因，比如美國國家心肺血液研究所就從4名弗里曼謝爾登綜合征患者的DNA中準(zhǔn)確找出了致病基因變異,。他們的研究表明,，對于單個(gè)基因變異引起的疾病，外顯子測序同樣可以準(zhǔn)確找到致病基因,，與全基因組測序無異,。研究人員認(rèn)為，外顯子測序也可用于多重基因變異引起的常見疾病,，如糖尿病和癌癥的研究中,，來揭示該種疾病的致病基因。（生物谷Bioon.com）
生物谷推薦英文摘要：
Science DOI: 10.1126/science.1194472
Frequent Mutation of BAP1 in Metastasizing Uveal Melanomas
J. William Harbour,1,3,* Michael D. Onken,1 Elisha D. O. Roberson,2 Shenghui Duan,2 Li Cao,2 Lori A. Worley,1 M. Laurin Council,2 Katie A. Matatall,1 Cynthia Helms,2 Anne M. Bowcock2,3,*
Metastasis is a defining feature of malignant tumors and is the most common cause of cancer-related death, yet the genetics of metastasis are poorly understood. We used massively parallel exome sequencing coupled with Sanger resequencing to search for metastasis-related mutations in highly metastatic uveal melanomas of the eye. Inactivating somatic mutations were identified in the gene encoding BRCA1-associated protein 1 (BAP1) on chromosome 3p21.1 in 26 of 31 (84%) metastasizing tumors, including 15 mutations causing premature protein termination and six affecting its ubiquitin carboxy-terminal hydrolase (UCH) domains. One tumor harbored a frameshift mutation that was germline in origin, thus representing a susceptibility allele. These findings implicate loss of BAP1 in uveal melanoma metastasis and suggest that the BAP1 pathway may be a valuable therapeutic target.
1 Department of Ophthalmology and Visual Sciences, Washington University School of Medicine, St. Louis, MO 63110, USA.
2 Department of Genetics, Washington University School of Medicine, St. Louis, MO 63110, USA.
3 Siteman Cancer Center, Washington University School of Medicine, St. Louis, MO 63110, USA.
