來(lái)自中國(guó)科學(xué)院上海生命科學(xué)研究院/上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院健康科學(xué)研究所、醫(yī)學(xué)基因組學(xué)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室的研究人員在白血病機(jī)理研究方面又獲得了一項(xiàng)重要成果：研究人員發(fā)現(xiàn)了Rig-I基因可以明顯增強(qiáng)干擾素信號(hào)通路中STAT1 分子的激活,，同時(shí)通過這一調(diào)控作用來(lái)抑制白血病細(xì)胞的惡性增殖,。這一研究成果公布在美國(guó)《國(guó)家科學(xué)院院刊》（PNAS）上，同時(shí)Nature系列出版刊物——SciBX(the Science Business eXchange)對(duì)這一工作進(jìn)行了跟蹤報(bào)道,。
文章的通訊作者是陳竺院士,，以及中國(guó)科學(xué)院上海生命科學(xué)研究院諸江研究員。諸江研究員主要從事血液腫瘤的發(fā)病原理及治療,，曾與陳竺院士合作完成了多項(xiàng)重要研究,。這項(xiàng)研究得到了上海市科委、國(guó)家自然科學(xué)基金,、國(guó)家重點(diǎn)基礎(chǔ)研究計(jì)劃973項(xiàng)目以及上海市教委E-研究院經(jīng)費(fèi)的支持,。
在全反式維甲酸(all-trans retinoic acid, ATRA）誘導(dǎo)急性早幼粒白血病(acute promyelocytic leukemia, APL)細(xì)胞系NB4 分化和生長(zhǎng)抑制的過程中，Rig-I基因在mRNA和蛋白水平的表達(dá)明顯上調(diào),，也正是在這個(gè)系統(tǒng)中Rig-I首先被發(fā)現(xiàn)和克隆,。研究組成員利用Rig-I敲除小鼠為模型來(lái)研究Rig-I在造血系統(tǒng)中的功能的研究中,，發(fā)現(xiàn)Rig-I缺陷小鼠會(huì)發(fā)生髓系異常增生(myeloproliferative disease, MPD)的疾病,。
這一發(fā)現(xiàn)表明Rig-I有抑制粒細(xì)胞生長(zhǎng)的重要功能，但是,，導(dǎo)致這一現(xiàn)象的分子機(jī)制還有待于更深入的探討和闡釋,。而針對(duì)這個(gè)問題的研究，不僅可以為Rig-I在造血系統(tǒng)中的作用提供有價(jià)值的理論證據(jù),，而且對(duì)于ATRA治療APL疾病的分子機(jī)制也將會(huì)有新的啟示,。
隨后的研究發(fā)現(xiàn)，Rig-I缺陷小鼠的粒細(xì)胞中,，同時(shí)有三個(gè)干擾素誘導(dǎo)基因(interferon stimulated gene, ISG)Icsbp,，Klf4，Trail的表達(dá)明顯下調(diào),，因此,，研究人員猜測(cè)Rig-I有可能參與了干擾素通路的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過程。
為了驗(yàn)證這個(gè)假設(shè),，蔣琳加博士研究生等科研人員利用Rig-I過表達(dá)以及敲低的細(xì)胞系進(jìn)行了一系列的生化以及功能性的實(shí)驗(yàn)分析,。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，Rig-I不僅增強(qiáng)了干擾素信號(hào)通路中Stat1 蛋白的激活和ISG基因的表達(dá),，而且對(duì)于抑制白血病細(xì)胞系的生長(zhǎng)有重要作用,。與以往的研究不同的是，Rig-I對(duì)于Stat1的激活作用是不依賴于IPS-1信號(hào)通路的,，這條通路已被證實(shí)參與了Rig-I介導(dǎo)的抗病毒過程,。
為了進(jìn)一步研究Rig-I在APL疾病中的作用，研究人員又采用逆病毒的方法將編碼Rig-I蛋白的cDNA序列轉(zhuǎn)入到APL發(fā)病小鼠(hMRP8-PML/RARα轉(zhuǎn)基因小鼠的移植模型)的原代細(xì)胞中，結(jié)果發(fā)現(xiàn)Rig-I可通過Stat1通路抑制APL腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng),，且最終降低了移植到體內(nèi)的腫瘤細(xì)胞所導(dǎo)致的APL疾病的發(fā)生,。這一項(xiàng)研究為Rig-I在正常以及異常造血系統(tǒng)中發(fā)揮的功能以及機(jī)制性的研究提供了理論依據(jù)，具有重要的基礎(chǔ)和臨床意義,。（生物谷Bioon.com）
專題：MicroRNA 和 癌癥
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Proceedings of the National Academy of Sciences DOI： 10.1073/pnas.1019059108
RA-inducible gene-I induction augments STAT1 activation to inhibit leukemia cell proliferation
Jiang, Lin-Jia; Zhang, Nan-Nan; Ding, Fei; Li, Xian-Yang; Chen, Lei; Zhang, Hong-Xin; Zhang, Wu; Chen, Sai-Juan; Wang, Zhu-Gang; Li, Jun-Min; Chen, Zhu; Zhu, Jiang
RA-inducible gene I (RIG-I/DDX58) has been shown to activate IFN-β promoter stimulator 1 (IPS-1) on recognizing cytoplasmicviral RNAs. It is unclear how RIG-I functions within the IFN and/or RA signaling process in acute myeloid leukemia (AML) cells,however, where obvious RIG-I induction is observed. Here, we show that the RIG-I induction functionally contributes to IFN-αplus RA-triggered growth inhibition of AML cells. Interestingly, although RIG-I induction itself is under the regulation ofSTAT1, a major IFN intracellular signal mediator, under circumstances in which it does not stimulate IPS-1, it converselyaugments STAT1 activation to induce IFN-stimulatory gene expression and inhibit leukemia cell proliferation. Thus, our resultsunveil a previously undescribed RIG-I activity in regulating the cellular proliferation of leukemia cells via STAT1, whichis independent of its classic role of sensing viral invasion to trigger type I IFN transcription.
