來自美國普林斯頓大學(xué),，英國牛津大學(xué)，意大利腫瘤研究所等處的研究人員發(fā)現(xiàn)一種小RNA分子：miR-200s在腫瘤轉(zhuǎn)移過程中扮演了一個“兩面派”的角色,，一方面miR-200s能減緩原發(fā)性乳腺癌細胞向血液循環(huán)系統(tǒng)的初始逃逸,，抑制這個過程中癌癥的擴散速度，另外一個方面當癌細胞已經(jīng)逃逸出來,，尋找新的“殖民地”（比如肺部）的時候,，這個相同的小分子竟又能夠幫助促進這個過程。這一研究成果公布在8月7日的《自然—醫(yī)學(xué)》（Nature Medicine）雜志在線版上,。
領(lǐng)導(dǎo)這一研究的是普林斯頓大學(xué)分子生物學(xué)系副教授康毅濱博士,，其早年畢業(yè)于復(fù)旦大學(xué)，2000年獲得杜克大學(xué)遺傳學(xué)博士學(xué)位,，之后曾在紐約曼哈頓的史隆凱特琳癌癥研究中心進行博士后研究,，目前任普林斯頓大學(xué)分子生物學(xué)系副教授。
隨著腫瘤研究的深入,，miRNA已經(jīng)成為腫瘤生物治療領(lǐng)域的一個新亮點,，越來越引起研究人員的關(guān)注。目前,人類已經(jīng)發(fā)現(xiàn)400余種miRNA,，可以調(diào)控人體中1/3基因的表達水平,。如果相關(guān)的miRNA發(fā)生突變，激活相關(guān)癌基因的表達或引發(fā)抑癌基因的缺失,，就會導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生,。
這篇文章中關(guān)注的miR-200是胚胎發(fā)育過程中的關(guān)鍵因子,，之前曾有研究發(fā)現(xiàn)miR-200在腫瘤轉(zhuǎn)移早期階段能抑制腫瘤轉(zhuǎn)移，然而此項研究首次證明miR-200能通過改變腫瘤細胞和宿主組織之間的環(huán)境,，促進晚期腫瘤轉(zhuǎn)移,。
大部分腫瘤都起源自上皮組織，上皮細胞中E-鈣黏蛋白的高表達水平能幫助細胞間黏合,，維持組織的結(jié)構(gòu)和功能,。但在腫瘤轉(zhuǎn)移的第一步，E-鈣黏蛋白表達水平會降低,，降低細胞間的相互作用,，從而癌細胞能逃逸出來，這個過程稱為上皮細胞至間充質(zhì)細胞的轉(zhuǎn)化(Epithelial to Mesenchymal Transition, EMT),。正常組織中僅在很少的情況下出現(xiàn)EMT——比如傷口愈合,，而在腫瘤轉(zhuǎn)移過程中，癌細胞能利用這個胚胎細胞的特征,，擴散到遠距離的器官中,。
康毅濱研究組之前曾發(fā)現(xiàn)miR-200能促進E-鈣黏蛋白的表達，從而阻斷EMT過程和癌細胞轉(zhuǎn)移,，因此miR-200被認為可以作為抑制腫瘤轉(zhuǎn)移的潛在治療藥物,。但是在最新這篇文章中，康毅濱研究組的研究人員又發(fā)現(xiàn)miR-200在腫瘤轉(zhuǎn)移過程中的作用并不只是以上研究認為的那么簡單,，它扮演著一個“兩面派”的角色,。
研究人員通過分析乳腺癌轉(zhuǎn)移實驗?zāi)Ｐ停l(fā)現(xiàn)高轉(zhuǎn)移癌細胞中miR-200過表達,，而且miR-200表達量高的乳腺癌患者轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)的風(fēng)險也很高,，進一步肺癌轉(zhuǎn)移樣品分析表明，miR-200在這些樣品中的表達量也比原發(fā)性乳腺癌樣品中的表達量高,。
康毅濱總結(jié)道,，“一旦逃逸癌細胞 擴散到遠隔器官，miR-200s就能幫助它們恢復(fù)原有的黏附特性,，建立緊密的細胞間聯(lián)系,，這樣癌細胞就能生存下來，導(dǎo)致繼發(fā)性腫瘤的生長”,，“從本質(zhì)上說,，這種在上皮組織和間質(zhì)狀態(tài)之間自由轉(zhuǎn)變的靈活性，能幫助癌細胞應(yīng)對轉(zhuǎn)移過程中面臨的各種問題”,。
除此之外,，這一研究小組還發(fā)現(xiàn)miR-200s能通過抑制運輸?shù)鞍譙ec23的表達阻斷一條重要的蛋白分泌途徑，從而降低從癌細胞中分泌出的，包括IGFBP4和TINAGL1等在內(nèi)的抑制腫瘤轉(zhuǎn)移的蛋白的表達量,。此項研究從而揭示了EMT 和MET在癌轉(zhuǎn)移中不僅影響癌細胞本身的特征,， 而且也影響癌細胞和周圍微環(huán)境的相互作用， 從而影響它們轉(zhuǎn)移到其它器官的能力,。國際癌轉(zhuǎn)移學(xué)會主席， 墨爾本大學(xué)教授Rik Thompson認為這一研究揭示了miR-200s和MET在癌轉(zhuǎn)移中鮮為人知的分子機理,，具有開創(chuàng)性的重要意義,。
基于這一研究結(jié)果， 研究人員認為將miR-200s用來抑制癌轉(zhuǎn)移可能有以前沒有料想到的不良副作用,。更可行的方法是直接用IGFBP4或TINAGL1等miR-200s的下游靶點做為抑制癌轉(zhuǎn)移的蛋白,，以避開miR-200s在癌轉(zhuǎn)移中多重功能和可能的副作用。
康毅濱認為,，miR-200s并不是唯一的同時具有抑癌和促癌雙面功能的分子,。許多被深入研究過的信號蛋白如TGF-beta在癌癥發(fā)展的不同階段也同樣具有如此截然不同的功能。他的研究組正采用轉(zhuǎn)基因鼠等模型研究miR-200s在發(fā)育,，正常生理以及各種病理情況下的不同功能,。（生物谷Bioon.com）
DOI:10.1038/nm.2401
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Direct targeting of Sec23a by miR-200s influences cancer cell secretome and promotes metastatic colonization
Manav Korpal; Brian J Ell; Francesca M Buffa; Toni Ibrahim; Mario A Blanco; Toni Celià-Terrassa; Laura Mercatali; Zia Khan; Hani Goodarzi; Yuling Hua; Yong Wei; Guohong Hu; Benjamin A Garcia; Jiannis Ragoussis; Dino Amadori; Adrian L Harris; Yibin Kang
Although the role of miR-200s in regulating E-cadherin expression and epithelial-to-mesenchymal transition is well established, their influence on metastatic colonization remains controversial. Here we have used clinical and experimental models of breast cancer metastasis to discover a pro-metastatic role of miR-200s that goes beyond their regulation of E-cadherin and epithelial phenotype. Overexpression of miR-200s is associated with increased risk of metastasis in breast cancer and promotes metastatic colonization in mouse models, phenotypes that cannot be recapitulated by E-cadherin expression alone. Genomic and proteomic analyses revealed global shifts in gene expression upon miR-200 overexpression toward that of highly metastatic cells. miR-200s promote metastatic colonization partly through direct targeting of Sec23a, which mediates secretion of metastasis-suppressive proteins, including Igfbp4 and Tinagl1, as validated by functional and clinical correlation studies. Overall, these findings suggest a pleiotropic role of miR-200s in promoting metastatic colonization by influencing E-cadherin–dependent epithelial traits and Sec23a-mediated tumor cell secretome.
