11月21日，國際臨床腫瘤領(lǐng)域最權(quán)威的學(xué)術(shù)期刊《臨床腫瘤學(xué)雜志》（Journal of clinical oncology,，IF18.97）在線發(fā)表了一項(xiàng)研究，復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院肝癌研究所的研究人員在肝癌早期診斷方面的研究取得新突破：找到比甲胎蛋白更準(zhǔn)確“預(yù)報(bào)”肝癌的血液生物分子標(biāo)志物,。該檢測方法對小于2cm的肝癌診斷準(zhǔn)確率接近90%,，效果優(yōu)于傳統(tǒng)檢測方法。該雜志同期配發(fā)編者按,，對該成果給予高度評價(jià),。
領(lǐng)導(dǎo)這一研究的是現(xiàn)任復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院副院長的樊嘉教授。其于1995年畢業(yè)于原上海醫(yī)科大學(xué)研究生院,，獲博士學(xué)位,。1997年首批入選“上海市衛(wèi)生系統(tǒng)百名跨世紀(jì)優(yōu)秀學(xué)科帶頭人培養(yǎng)計(jì)劃”。1999年-2000年以高級(jí)訪問學(xué)者身份赴美國匹茲堡大學(xué)移植中心從事肝移植及肝臟外科臨床研究。2005年入選“上海市醫(yī)學(xué)領(lǐng)軍人才培養(yǎng)計(jì)劃”及“上海市百名領(lǐng)軍人才培養(yǎng)計(jì)劃”,。 近年來在國際及國內(nèi)權(quán)威核心期刊上發(fā)表論文390余篇,，其中SCI論文86篇。
肝癌因惡性程度高,，被稱為癌中之王,。我國是肝癌高發(fā)國家，全世界50%以上的新發(fā)和死亡肝癌患者發(fā)生在中國,。肝癌起病隱匿,，超過60%的肝癌患者在初次就診時(shí)已經(jīng)進(jìn)入中晚期，從而失去根治性治療的機(jī)會(huì),，總體5年生存率只有7%左右,。目前臨床上常用的肝癌診斷標(biāo)記物為甲胎蛋白，簡稱AFP,。然而,，AFP診斷肝癌的敏感度和特異度并不十分理想。在妊娠婦女,、急慢性肝炎,、生殖腺腫瘤和胃腸道腫瘤等人群中AFP亦可能升高。而約40%的肝癌患者AFP并不升高,，呈AFP陰性,。因此，尋找特異性和敏感性均高的診斷肝癌特別是早期肝癌的分子標(biāo)記物成為目前臨床研究的重點(diǎn)和難點(diǎn),。復(fù)旦大學(xué)中山醫(yī)院肝癌研究所科研團(tuán)隊(duì)與復(fù)旦大學(xué)病理系合作,，經(jīng)過三年攻關(guān)，終于在肝癌患者血漿中篩選到了由7個(gè)microRNA組成的早期肝癌診斷分子標(biāo)記物,。對于小于 2cm的肝癌診斷準(zhǔn)確率接近90%,；效果優(yōu)于傳統(tǒng)的AFP。
據(jù)論文第一作者周儉教授介紹,，microRNA是一類短鏈不編碼蛋白質(zhì)的小RNA,。該課題組研究發(fā)現(xiàn)，某些血漿microRNA的表達(dá)量在肝癌患者與正常人,、慢性肝炎和肝硬化病人之間存在顯著差異,。進(jìn)一步通過高通量的芯片技術(shù)和實(shí)時(shí)熒光定量PCR技術(shù)篩選到7個(gè)肝癌相關(guān)的血漿microRNA。課題組利用這7個(gè)血漿microRNA建立了一個(gè)診斷模型,。此模型可以準(zhǔn)確地診斷早期肝癌,，包括AFP陰性的肝癌，診斷正確率高達(dá)88％,。眾所周知,，乙肝,、肝硬化和肝癌是我國大部分肝癌的發(fā)展變化過程。該研究采用了三種不同的人群作為對照,，包括健康人,、慢性乙肝、乙肝肝硬化患者,，將肝癌發(fā)展過程中不同時(shí)期的人群均納入了對照組,，因此篩選出的microRNA能將肝癌與各類對照人群區(qū)分開來，更適合臨床應(yīng)用,。另外,，肝癌是多因素多基因影響的疾病，該研究整合了7個(gè)血漿microRNA建立診斷模型,，大大增強(qiáng)了肝癌診斷的效能,。
據(jù)論文通訊作者樊嘉教授介紹，血漿microRNA檢測在臨床上的應(yīng)用具有許多優(yōu)勢：首先,，microRNA在血漿中能耐受RNA酶的降解,，非常穩(wěn)定；其次,，檢測方便,，只需抽取1毫升血即可在數(shù)小時(shí)內(nèi)得出結(jié)果，創(chuàng)傷性小,，利于連續(xù)動(dòng)態(tài)檢測和人群的大規(guī)模篩查,；另外，檢測技術(shù)要求簡便,、成本低,，易于推廣應(yīng)用。利用血漿microRNA診斷模型可以診斷小于2厘米的早期肝癌,，使一大批原來由于缺乏有效診斷而失去治療機(jī)會(huì)的肝癌患者得到及時(shí)的治療,，可望整體上提高肝癌患者的生存率，從而開創(chuàng)肝癌早診早治的新局面,。目前該成果正在申請中國,、美國、日本和歐盟等國家的專利,。相信不久的將來即可應(yīng)用于臨床,，造福于廣大肝病患者。
microRNA是內(nèi)源性的小單鏈RNA, 由20-25個(gè)堿基組成,。microRNA雖然不編碼蛋白質(zhì)，但是它調(diào)控了人體許多生物學(xué)功能,，例如細(xì)胞的分化,、生長、凋亡等。大約有一半的microRNA位于染色體脆弱的區(qū)域,。這些區(qū)域與人類腫瘤密切相關(guān),。microRNA可起到促癌或抑癌的作用。異常表達(dá)的microRNA與多種腫瘤（包括肝癌）密切相關(guān),。
甲胎蛋白（AFP）是一種腫瘤標(biāo)志物,。正常時(shí)由卵黃囊及胚胎肝產(chǎn)生，出生一年后維持低水平,，肝病時(shí)升高,，明顯增高見于肝細(xì)胞性肝癌和畸胎瘤，已作為臨床診斷原發(fā)性肝癌的常規(guī)指標(biāo)之一,。過去一直認(rèn)為是診斷原發(fā)性肝癌的特異性腫瘤標(biāo)志物,，具有確立診斷、早期診斷,、鑒別診斷的作用,。近年大量的臨床卻發(fā)現(xiàn)，部分肝硬化病人會(huì)長期出現(xiàn)AFP達(dá)到上千,，但多年都沒有肝癌的跡象,；生殖細(xì)胞腫瘤出現(xiàn)AFP陽性率為50%；在其它腸胃管腫瘤如胰腺癌或肺癌及肝硬化等患者亦可出現(xiàn)不同程度的升高,。同時(shí)發(fā)現(xiàn)約30-40%的肝癌病人,，直至病故前，AFP仍不超過10,。（生物谷Bioon.com)
doi:10.1200/JCO.2011.38.2697
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Plasma MicroRNA Panel to Diagnose Hepatitis B Virus–Related Hepatocellular Carcinoma 1.
Jian Zhou, Lei Yu, Xue Gao, Jie Hu, Jiping Wang, Zhi Dai, Jie-Fei Wang, Zhiyong Zhang, Shaohua Lu, Xiaowu Huang, Zheng Wang, Shuangjian Qiu, Xiaoying Wang, Guohuan Yang, Huichuan Sun, Zhaoyou Tang, Ying Wu, Hongguang Zhu and Jia Fan
Purpose More than 60% of patients with hepatocellular carcinoma (HCC) do not receive curative therapy as a result of late clinical presentation and diagnosis. We aimed to identify plasma microRNAs for diagnosing hepatitis B virus (HBV) –related HCC. Patients and Methods Plasma microRNA expression was investigated with three independent cohorts including 934 participants (healthy, chronic hepatitis B, cirrhosis, and HBV-related HCC), recruited between August 2008 and June 2010. First, we used microarray to screen 723 microRNAs in 137 plasma samples for diagnosing HCC. Quantitative reverse-transcriptase polymerase chain reaction assay was then applied to evaluate the expression of selected microRNAs. A logistic regression model was constructed using a training cohort (n = 407) and then validated using an independent cohort (n = 390). Area under the receiver operating characteristic curve (AUC) was used to evaluate diagnostic accuracy. Results We identified a microRNA panel (miR-122, miR-192, miR-21, miR-223, miR-26a, miR-27a and miR-801) that provided a high diagnostic accuracy of HCC (AUC = 0.864 and 0.888 for training and validation data set, respectively). The satisfactory diagnostic performance of the microRNA panel persisted regardless of disease status (AUCs for Barcelona Clinic Liver Cancer stages 0, A, B, and C were 0.888, 0.888, 0.901, and 0.881, respectively). The microRNA panel can also differentiate HCC from healthy (AUC = 0.941), chronic hepatitis B (AUC = 0.842), and cirrhosis (AUC = 0.884), respectively. Conclusion We found a plasma microRNA panel that has considerable clinical value in diagnosing early-stage HCC. Thus, patients who would have otherwise missed the curative treatment window can benefit from optimal therapy.
