正如人身體和心靈能夠?qū)χT如毒品、咖啡因和酒之類的物質(zhì)上癮,，人類的癌癥也能夠?qū)δ承┐_保它們繼續(xù)生長和占領(lǐng)主導(dǎo)地位的基因上癮,。美國貝勒醫(yī)學(xué)院(Baylor College of Medicine)和哈佛醫(yī)學(xué)院開發(fā)出利用癌癥對癌基因成癮的方法殺死它們同時(shí)又不傷害正常組織,。2011年12月8日,，他們的研究成果在線發(fā)表《科學(xué)》期刊上。
很多癌癥是由于癌基因的過表達(dá)所導(dǎo)致的,。這些癌基因具有兩面性,。一方面，它們促進(jìn)細(xì)胞保持永生和不受限制地生長,。另一方面,，這些癌基因的表達(dá)附帶也產(chǎn)生抗生長的細(xì)胞應(yīng)激反應(yīng)，這就與癌細(xì)胞必須破壞生長限制以便生存發(fā)生沖突,。一個(gè)經(jīng)典的產(chǎn)生微妙平衡的癌基因例子就是c-myc,。在病人身上，c-myc的過度激活與大多數(shù)高度惡性癌癥類型相關(guān)聯(lián),，20-40%的癌癥擁有激活的myc基因,。
美國貝勒醫(yī)學(xué)院分子和人類遺傳學(xué)、生物化學(xué)和分子生物學(xué)副教授Thomas Westbrook教授,，也是這篇研究的主要作者,，他說，“30年來,，科學(xué)家們一直試圖攻擊癌基因myc,。但是，我們生產(chǎn)的藥物對它沒有影響,。如今,，我們不得不利用癌基因給癌細(xì)胞施加的應(yīng)激反應(yīng)，并決定是否我們能夠加速提高這些應(yīng)激反應(yīng)以便殺死腫瘤,。”
Westbrook說,，“癌細(xì)胞在有絲分裂時(shí)經(jīng)歷大量應(yīng)激反應(yīng)”。常規(guī)的化療就是利用這一點(diǎn),，但是藥物能夠殺死分裂中的癌細(xì)胞和正常細(xì)胞,。專家們認(rèn)為癌細(xì)胞內(nèi)存在特別的機(jī)制允許它在生長和有絲分裂時(shí)處理這些應(yīng)激反應(yīng)。
Westbrook說,，“我們要問的基本問題就是癌細(xì)胞和正常細(xì)胞中的應(yīng)激反應(yīng)是如何不同的,。我們想利用那種想法來觀察如果我們能夠加劇這種應(yīng)激反應(yīng)會發(fā)生什么情況。”
為了鑒定涉及處理這種應(yīng)激反應(yīng)的基因,，Westbrook和他的同事哈佛醫(yī)學(xué)院Stephen Elledge博士利用一種特殊的RNA干涉篩選方來破壞在基因組中每個(gè)基因的功能,，然后鑒定允許癌細(xì)胞忍受癌基因myc產(chǎn)生的應(yīng)激反應(yīng)所必需的基因。
他們發(fā)現(xiàn)的核心生物化學(xué)過程之一就是蘇素化(SUMOylation),，一個(gè)三步驟過程,。Westbrook、Elledge和他們的同事們證實(shí)在這個(gè)過程的第一步,，蘇素激活酶(SUMO-activating enzyme, SAE1/2)是myc導(dǎo)致的癌癥完成細(xì)胞分裂所必需的,。因此，抑制SAE可能是治療myc導(dǎo)致的癌癥的一個(gè)策略,。
為了測試是否如此,，他們在一種myc導(dǎo)致的小鼠乳腺癌類型中關(guān)閉SAE。Westbrook說,，“這些腫瘤停止生長,，而且它們大多數(shù)消失掉”。如今大多數(shù)小鼠仍然活著而且保持健康,。如果他們不關(guān)閉這種酶的表達(dá),，腫瘤繼續(xù)生長而且最終會殺死這些動(dòng)物。
Westbrook說,，“如果在非myc導(dǎo)致的乳腺癌中抑制這種酶,，則沒有任何效果。如果在很多正常細(xì)胞類型中抑制這種酶,，也是沒有任何效果,。”
這就意味著關(guān)閉SAE2會在癌細(xì)胞而不是正常細(xì)胞中加劇myc產(chǎn)生的應(yīng)激反應(yīng)，因而也是一種殺死癌癥同時(shí)又沒有傳統(tǒng)化療帶來的很多副作用的好方法,。
這些發(fā)現(xiàn)對于一種高度惡性的乳腺癌即三陰性乳腺癌(triple negative breast cancer)特別有意義,。這種癌癥經(jīng)常是由myc導(dǎo)致的，而且當(dāng)前沒有有效的治療方法,。
Westbrook說,，“這可能提供一個(gè)靶標(biāo)”。治療價(jià)值在于靶向SAE的藥物將導(dǎo)致癌細(xì)胞不再忍受myc,，但同時(shí)又不傷害正常細(xì)胞,。此外，很多其他種類的癌癥也是由myc導(dǎo)致的,，他期待在這些腫瘤中抑制這種酶可能也有同樣的效應(yīng),。(生物谷：towersimper編譯)
doi:10.1126/science.1212728
PMC:
PMID:
A SUMOylation-Dependent Transcriptional Subprogram Is Required for Myc-Driven Tumorigenesis
Jessica D. Kessler, Kristopher T. Kahle, Tingting Sun, Kristen L. Meerbrey, Michael R. Schlabach, Earlene M. Schmitt, Samuel O. Skinner, Qikai Xu, Mamie Z. Li, Zachary C. Hartman, Mitchell Rao, et al.
Myc is an oncogenic transcription factor frequently dysregulated in human cancer. To identify pathways supporting the Myc oncogenic program, we used a genome-wide RNAi screen to search for Myc-synthetic lethal genes and uncovered a role for the SUMO-activating enzyme (SAE1/2). Loss of SAE1/2 enzymatic activity drives synthetic lethality with Myc. Inactivation of SAE2 leads to mitotic catastrophe and cell death upon Myc hyperactivation. Mechanistically, SAE2 inhibition switches a transcriptional subprogram of Myc from activated to repressed. A subset of these SUMOylation-dependent Myc switchers (SMS genes) is required for mitotic spindle function and to support the Myc oncogenic program. SAE2 is required for growth of Myc-dependent tumors in mice, and gene expression analyses of Myc-high human breast cancers suggest that low SAE1/SAE2 levels in the tumors correlate with longer metastasis-free survival of the patients. Thus, inhibition of SUMOylation may merit investigation as a possible therapy for Myc-driven human cancers.
