目前，圣路易斯華盛頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院的研究團(tuán)隊(duì)于Nature Genetics雜志線發(fā)表了他們最新研究成果"Recurrent mutations in the U2AF1 splicing factor in myelodysplastic syndromes",，研究人員已經(jīng)從一些骨髓異常增生綜合征患者身上找到一個(gè)關(guān)鍵的基因突變,，具有這些突變的患者更宜于患急性白血病。雖然該結(jié)果尚需經(jīng)額外患者證實(shí),，但該研究了提出了遺傳檢測(cè)能更準(zhǔn)確診斷這類疾病并預(yù)測(cè)病程的前景,。
科學(xué)家通過(guò)對(duì)1例骨髓增生異常綜合征進(jìn)展至白血病的65歲男性患者進(jìn)行全基因組測(cè)序并與其腫瘤細(xì)胞基因組比對(duì)，發(fā)現(xiàn)U2AF1 基因存在一處突變,。還發(fā)現(xiàn) 其他骨髓增生異常綜合征患者中亦存在這種遺傳錯(cuò)誤,，提示該突變有意義。
“該基因突變不屬于任何篩查網(wǎng)絡(luò),，”資深作者——血液/腫瘤科醫(yī)學(xué)副教授Matthew Walter, MD說(shuō),。“多數(shù)骨髓增生異常綜合征病例因缺乏直接診斷試驗(yàn)而診斷不明。我們希望通過(guò)于遺傳水平了解促進(jìn)該病的因素,，能最終改善該病的診療,。”
骨髓增生異常綜合征屬于血液腫瘤家族，治療困難,，見(jiàn)于骨髓中血細(xì)胞成熟障礙時(shí),。每年約28000例美國(guó)人診斷出患有該病，多數(shù)在60歲以上,。有用于該病的藥物,，但均無(wú)法治愈。
約30%的病例進(jìn)展至急性髓系白血病,，化療無(wú)效,，常為致命性。當(dāng)前醫(yī)生通過(guò)觀察腫瘤細(xì)胞內(nèi)染色體的重排與分裂程度（該病嚴(yán)重程度的預(yù)測(cè)指標(biāo)）,，來(lái)評(píng)價(jià)骨髓增生異常綜合征患者進(jìn)展至白血病的可能性,。
“染色體型可提示高危與低危，但當(dāng)前確定疾病進(jìn)展的方法并不完美,，”第一作者——醫(yī)學(xué)副教授Timothy Graubert, MD說(shuō)，Timothy Graubert擅長(zhǎng)于骨髓增生異常綜合征患者的治療,。
全基因組測(cè)序鑒定出3例患者中的U2AF1 突變后,， 研究人員檢測(cè)了該突變基因在另外150例骨髓增生異常綜合征患者的狀態(tài)。鑒定出13例突變,，約9%,。突變于骨髓增生異常綜合征發(fā)生過(guò)程中獲得,，因?yàn)槊坷颊叩恼＜?xì)胞中不存在該突變。
U2AF1 基因突變者發(fā)生白血病的機(jī)率約高達(dá)無(wú)該突變者的3倍,。U2AF1 基因突變者中15.2%的患者進(jìn)展至白血病,，無(wú)該突變者中為5.8%。
最常見(jiàn)的突變導(dǎo)致U2AF1 基因精確部位DNA上單個(gè)堿基置換,。有遺傳錯(cuò)誤的患者最易發(fā)生絲氨酸被苯丙氨酸或酪氨酸替代,。研究人員稱該突變本身并不引起骨髓增生異常綜合征，而是作為該病病程中的早期事件,。
正常 U2AF1 基因表達(dá)涉及RNA（DNA的姐妹分子,，指導(dǎo)蛋白翻譯）剪接的一種蛋白。剪接將蛋白翻譯所需的RNA不同部位拼接在一起,，去除不需要的部分,。突變基因仍能翻譯蛋白，但其剪接活性改變,，可能對(duì)某些腫瘤的發(fā)生很重要,。
該新研究受聯(lián)邦促進(jìn)基金資助，增加了關(guān)于骨髓增生異常綜合征遺傳基礎(chǔ)的倉(cāng)促新發(fā)現(xiàn),?！蹲匀弧放c《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上發(fā)表的近期研究與當(dāng)前研究一道鑒定出骨髓增生異常綜合征患者中8個(gè)涉及RNA剪接的基因中的突變。
“總之,，這些發(fā)現(xiàn)是真正的變革者,，”Graubert說(shuō)。“高達(dá)50%的骨髓增生異常綜合征患者存在這8個(gè)基因中的突變,。因?yàn)檫@些變化如此常見(jiàn),，我們認(rèn)為可能有助于改善該病的診斷與發(fā)現(xiàn)新治療策略。”（生物谷Bioon.com）
doi:10.1038/ng.1031
PMC:
PMID:
Recurrent mutations in the U2AF1 splicing factor in myelodysplastic syndromes.
Graubert TA, Shen D, Ding L, Okeyo-Owuor T, Lunn CL, Shao J, Krysiak K, Harris CC, Koboldt DC, Larson DE, McLellan MD, Dooling DJ, Abbott RM, Fulton RS, Schmidt H, Kalicki-Veizer J, O'Laughlin M, Grillot M, Baty J, Heath S, Frater JL, Nasim T, Link DC, Tomasson MH, Westervelt P, Dipersio JF, Mardis ER, Ley TJ, Wilson RK, Walter MJ.
Myelodysplastic syndromes (MDS) are hematopoietic stem cell disorders that often progress to chemotherapy-resistant secondary acute myeloid leukemia (sAML). We used whole-genome sequencing to perform an unbiased comprehensive screen to discover the somatic mutations in a sample from an individual with sAML and genotyped the loci containing these mutations in the matched MDS sample. Here we show that a missense mutation affecting the serine at codon 34 (Ser34) in U2AF1 was recurrently present in 13 out of 150 (8.7%) subjects with de novo MDS, and we found suggestive evidence of an increased risk of progression to sAML associated with this mutation. U2AF1 is a U2 auxiliary factor protein that recognizes the AG splice acceptor dinucleotide at the 3' end of introns, and the alterations in U2AF1 are located in highly conserved zinc fingers of this protein. Mutant U2AF1 promotes enhanced splicing and exon skipping in reporter assays in vitro. This previously unidentified, recurrent mutation in U2AF1 implicates altered pre-mRNA splicing as a potential mechanism for MDS pathogenesis.
