癌癥成長通常跟隨著一個漫長的發(fā)展時期。隨著時間推移,，基因突變經(jīng)常累積于細(xì)胞內(nèi),，首先引起癌前期的條件,，最后導(dǎo)致腫瘤生長。用數(shù)學(xué)模型,，Göttingen,、賓夕法尼亞大學(xué)和舊金山加利福尼亞大學(xué)馬普動力學(xué)與自組織研究所的科學(xué)家們已經(jīng)揭示，空間組織結(jié)構(gòu),，就如在結(jié)腸中發(fā)現(xiàn)的,，減慢了遺傳突變的累積，從而延緩癌癥的發(fā)生,。他們的模型有助于活組織檢查的評估,，增強(qiáng)特定癌癥進(jìn)展的預(yù)測。
許多癌癥在體內(nèi)不為人知地經(jīng)過數(shù)年發(fā)展才爆發(fā),。偏離點(diǎn)由遺傳突變提供,，其中遺傳突變包括點(diǎn)突變、拷貝數(shù)異常,、雜合子丟失和其他的結(jié)構(gòu)重組,，這些遺傳突變在細(xì)胞內(nèi)逐漸累積，導(dǎo)致形成癌前期損傷,。如果突變在單個細(xì)胞內(nèi)達(dá)到一定量,，細(xì)胞開始不受抑制地增殖。對于一些癌癥,，累積過程可花費(fèi)20年時間,。但是，不是每一個帶有癌前組織的人都在事實上發(fā)生癌癥,，異常細(xì)胞的形成通常沒有醫(yī)學(xué)后果,。到現(xiàn)在為止，仍不清楚為什么腫瘤在一些情況下發(fā)生,，而在其他情況下不發(fā)生,。
由Göttingen馬普動力學(xué)與自組織研究所Erik Martens 和Oskar Hallatschek牽頭的研究小組應(yīng)用數(shù)學(xué)模型，研究了遺傳突變?nèi)绾螖U(kuò)散,，突變累積過程速度和累積過程對癌前期條件的影響,。他們揭示，致瘤或致癌突變的命運(yùn)部分依賴于它們出現(xiàn)的地方與來自其他的,、類似突變的競爭有多大,。在沒有任何空間結(jié)構(gòu)的環(huán)境中，例如血液中,，遺傳突變傳播和累積相對快,。在有清晰空間結(jié)構(gòu)的組織中，就象直腸，細(xì)胞累積腫瘤形成所需的突變數(shù)量需要較長時間,。
研究以2個普朗克科學(xué)家開發(fā)的進(jìn)化理論模型為依據(jù),。許多遺傳突變對于已突變細(xì)胞是有害的，因此不使它昌盛,。另一方面,，一些遺傳改變給它們的宿主帶來優(yōu)于其他細(xì)胞的競爭優(yōu)勢。例如,，這包括突變增加細(xì)胞分化率,。Erik Martens解釋到："直接優(yōu)勢使具有這種突變類型的細(xì)胞能在組織中增殖和累積；但在一些情況下,，也就是有益于細(xì)胞的對病人有害,，因為它最終導(dǎo)致癌癥。"
這項研究所用的模型是以如小腸壁樣的組織為依據(jù),，這樣的組織有許多小孔或隱窩,，每個隱窩有獨(dú)立的可累積和攜帶不同突變的細(xì)胞群。如果突變出現(xiàn)少,，它們可不受阻礙地通過癌前組織擴(kuò)散,。但是，如果在通過組織擴(kuò)散的最早突變前出現(xiàn)其他的突變,，各種突變克隆匯集,，與另一個競爭生存。在這種情況下,，有許多失敗者和少許勝利者,，只有某些突變能成功地建立自己。
原則上,，有益突變在空間結(jié)構(gòu)細(xì)胞中增殖不能象在完全混雜或無結(jié)構(gòu)細(xì)胞那樣快速,。結(jié)果是，空間結(jié)構(gòu)組織中的突變競爭通常很強(qiáng)烈,，突變累積率低于無結(jié)構(gòu)組織,。根據(jù)這個研究，這就是為什么結(jié)構(gòu)組織達(dá)到突變的重要數(shù)量花的時間更長,，從而延緩了癌癥發(fā)生,。
"縱使許多類型癌癥在機(jī)體組織中以清晰空間結(jié)構(gòu)出現(xiàn)，大部分癌演進(jìn)早期模型忽略了這個方面,，而以混合細(xì)胞群為根據(jù)",。Erik Martens解釋說，"但是,，為了更好地預(yù)測癌前條件如何進(jìn)展,，結(jié)合結(jié)構(gòu)方面信息是很重要的,。例如,，在給定的時期,，空間結(jié)構(gòu)組織相對于無結(jié)構(gòu)細(xì)胞累積更少的突變。因此,，觸發(fā)一定癌癥的所需的突變數(shù)量就超過估計,。"研究人員希望他們的發(fā)現(xiàn)有助于改善活組織檢查的解釋，促進(jìn)更多真實的癌演進(jìn)預(yù)測,。（生物谷bioon.com)
doi:10.1534/genetics.111.130112
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Interfering Waves of Adaptation Promote Spatial Mixing
Erik A. Martens,Oskar Hallatschek
Abstract A fundamental problem of asexual adaptation is that beneficial substitutions are not efficiently accumulated in large populations: Beneficial mutations often go extinct because they compete with one another in going to fixation. It has been argued that such clonal interference may have led to the evolution of sex and recombination in well-mixed populations. Here, we study clonal interference, and mechanisms of its mitigation, in an evolutionary model of spatially structured populations with uniform selection pressure. Clonal interference is much more prevalent with spatial structure than without, due to the slow wave-like spread of beneficial mutations through space. We find that the adaptation speed of asexuals saturates when the linear habitat size exceeds a characteristic interference length, which becomes shorter with smaller migration and larger mutation rate. The limiting speed is proportional to μ1/2 and μ1/3 in linear and planar habitats, respectively, where the mutational supply μ is the product of mutation rate and local population density. This scaling and the existence of a speed limit should be amenable to experimental tests as they fall far below predicted adaptation speeds for well-mixed populations (that scale as the logarithm of population size). Finally, we show that not only recombination, but also long-range migration is a highly efficient mechanism of relaxing clonal competition in structured populations. Our conservative estimates of the interference length predict prevalent clonal interference in microbial colonies and biofilms, so clonal competition should be a strong driver of both genetic and spatial mixing in those contexts.
