來(lái)自圣猶太兒童研究醫(yī)院的最新研究結(jié)果--華盛頓大學(xué)兒科癌癥基因組計(jì)劃（pcgp）也幫助確定了使兒童眼視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤具有攻擊性的機(jī)制,。這個(gè)發(fā)現(xiàn)解釋了為什么該腫瘤發(fā)展迅速而其他類(lèi)型的癌癥形成可能需要幾年甚至幾十年的時(shí)間。
該發(fā)現(xiàn)也引發(fā)科學(xué)界對(duì)罕見(jiàn)兒童視網(wǎng)膜腫瘤可能的治療方法與新治療靶標(biāo)的研究,，其中視網(wǎng)膜是眼睛后面的光感組織,。該研究發(fā)表在一月十一日的在線版科學(xué)雜志Nature上。
幾十年來(lái),，研究人員已經(jīng)知道RB1抑癌基因的喪失引發(fā)胎兒發(fā)育期間的視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤,。但是，現(xiàn)在還不清楚這種癌癥中由一個(gè)正常細(xì)胞迅速轉(zhuǎn)變成惡性腫瘤細(xì)胞所涉及的其他步驟,。
該研究將RB 1突變和癌癥其他相關(guān)基因的異?；顒?dòng)聯(lián)系了起來(lái)，這些活動(dòng)不改變基因本身的組成,。有證據(jù)表明,，包括可逆化學(xué)變化的表觀遺傳因素影響著基因在腫瘤細(xì)胞中的開(kāi)和關(guān)，當(dāng)RB 1突變時(shí)這種表觀遺傳因素被改變了,。
"此領(lǐng)域觀點(diǎn)一直認(rèn)為一旦RB 1突變,，受影響細(xì)胞的基因組就變得不穩(wěn)定，染色體開(kāi)始斷裂和重組,，突變?cè)诎┌Y進(jìn)展必不可少的通路中快速發(fā)生",， Michael Dyer博士說(shuō)，他是圣猶太發(fā)育神經(jīng)生物學(xué)部的成員和霍華德休斯醫(yī)學(xué)院研究所早期職業(yè)科學(xué)家,，"我們通過(guò)小兒癌癥基因組計(jì)劃所發(fā)現(xiàn)的東西是完全相反的,。這些腫瘤含有極少數(shù)突變或染色體重排,。"
Dyer是這篇文章的通訊作者之一。其他的人是：圣猶達(dá)科學(xué)導(dǎo)師e James Downing博士,、圣路易斯華盛頓大學(xué)基因組研究所主任Richard Wilson博士,。
全世界每年發(fā)現(xiàn)超過(guò)5000名患視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤兒童，其中約300人在美國(guó),。大多數(shù)患者為5歲或更小,，在發(fā)現(xiàn)癌癥時(shí)有些患者還是嬰兒，這使他們成為最年輕的癌癥患者,。
如果這些腫瘤在未傳播到其他組織之前被發(fā)現(xiàn),，95%的病人可用當(dāng)前的治療方法治愈。Dyer說(shuō),，對(duì)于發(fā)展中國(guó)家的兒童,，預(yù)后會(huì)更加糟糕，他們的癌癥在發(fā)現(xiàn)時(shí)往往已是晚期,。對(duì)于多達(dá)一半的患者,，視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤仍然是一個(gè)死亡判決書(shū)。研究人員正在開(kāi)發(fā)一些無(wú)需輻射或外科手術(shù)摘除眼球的療法來(lái)保存視力,。對(duì)于雙眼腫瘤的兒童來(lái)說(shuō),，成功尤其重要。
在這項(xiàng)研究中,，研究人員對(duì)4個(gè)圣猶太視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤患者正常和腫瘤的完整基因組進(jìn)行了測(cè)序,。
對(duì)視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤開(kāi)展研究,，是圣猶大和華盛頓大學(xué)2010年官方推出的PCGP的一部分,。這個(gè)為期三年的項(xiàng)目，目的是完成正常和腫瘤DNA的全基因組測(cè)序,，它們來(lái)自于一些與最具挑戰(zhàn)性癌癥搏斗的600個(gè)兒童和青少年,。組織者認(rèn)為，結(jié)果將奠定下一代臨床護(hù)理的基礎(chǔ),。
與迄今已發(fā)現(xiàn)的幾乎所有其他癌癥測(cè)得的序列相比,，視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤腫瘤測(cè)得的序列中含有約少于15倍的突變。其中一個(gè)病人中,，RB1是唯一突變的基因,。
研究結(jié)果提示Dyer將全基因組測(cè)序結(jié)果與額外測(cè)試整合，其中額外測(cè)試是觀察腫瘤與正常組織中基因活躍模式的不同,。研究人員特別地關(guān)注了那些突變后能促發(fā)癌癥發(fā)生的基因,。"令人驚喜和興奮的是，我們發(fā)現(xiàn)這些基因并沒(méi)有出現(xiàn)類(lèi)似癌癥基因突變的情況,，相反它們正受到與正常細(xì)胞不同的表觀遺傳調(diào)節(jié)",，Dyer說(shuō),。
這些基因中包括SYK基因，它是正常血液發(fā)育所需要的,，與其他癌癥相關(guān),。靶向SYK蛋白的藥物已在臨床上用于治療白血病和類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者。
SYK基因在正常眼睛發(fā)育中不發(fā)揮作用,。當(dāng)研究人員在正常和視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤組織中檢查SYK蛋白水平時(shí)，他們?cè)?2個(gè)腫瘤樣本中發(fā)現(xiàn)高水平的蛋白質(zhì),，在正常組織中卻沒(méi)有發(fā)現(xiàn),。"我們?cè)谝暰W(wǎng)膜母細(xì)胞瘤SYK基因中觀察到了一些變化，這些變化可能賦予癌細(xì)胞一個(gè)生長(zhǎng)優(yōu)勢(shì)或提供關(guān)于視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤如何發(fā)生的其他關(guān)鍵因素",，Wilson說(shuō),。
當(dāng)研究人員用實(shí)驗(yàn)藥物阻斷培養(yǎng)的人類(lèi)視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤細(xì)胞和小鼠眼組織中SYK的表達(dá)時(shí)，細(xì)胞死亡,。Dyer說(shuō),，當(dāng)前的工作正在重新調(diào)整其中一個(gè)實(shí)驗(yàn)性藥物（一個(gè)被稱為R406的SYK抑制劑），以使它能夠被直接遞送至眼內(nèi),。如果成功的話,，期望能在視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤患者中進(jìn)行I期臨床試驗(yàn)。（生物谷bioon.com）
doi:10.1038/nature10733
PMC:
PMID:
A novel retinoblastoma therapy from genomic and epigenetic analyses
Jinghui Zhang, Claudia A. Benavente, Justina McEvoy, Jacqueline Flores-Otero, Li Ding, Xiang Chen, Anatoly Ulyanov, Gang Wu, Matthew Wilson, Jianmin Wang, Rachel Brennan, Michael Rusch, Amity L. Manning, Jing Ma, John Easton, Sheila Shurtleff, Charles Mullighan, Stanley Pounds, Suraj Mukatira, Pankaj Gupta, Geoff Neale, David Zhao, Charles Lu, Robert S. Fulton, Lucinda L. Fulton, Xin Hong, David J. Dooling, Kerri Ochoa, Clayton Naeve, Nicholas J. Dyson, Elaine R. Mardis, Armita Bahrami, David Ellison, Richard K. Wilson, James R. Downing, Michael A. Dyer
Abstract Retinoblastoma is an aggressive childhood cancer of the developing retina that is initiated by the biallelic loss of RB1. Tumours progress very quickly following RB1 inactivation but the underlying mechanism is not known. Here we show that the retinoblastoma genome is stable, but that multiple cancer pathways can be epigenetically deregulated. To identify the mutations that cooperate with RB1 loss, we performed whole-genome sequencing of retinoblastomas. The overall mutational rate was very low; RB1 was the only known cancer gene mutated. We then evaluated the role of RB1 in genome stability and considered non-genetic mechanisms of cancer pathway deregulation. For example, the proto-oncogene SYK is upregulated in retinoblastoma and is required for tumour cell survival. Targeting SYK with a small-molecule inhibitor induced retinoblastoma tumour cell death in vitro and in vivo. Thus, retinoblastomas may develop quickly as a result of the epigenetic deregulation of key cancer pathways as a direct or indirect result of RB1 loss.
