周細(xì)胞特征性地位于內(nèi)皮細(xì)胞的外表面,，包圍著紅細(xì)胞(E),。圖片來自維基共享資源,。
一項新研究發(fā)現(xiàn)腫瘤微環(huán)境中一群很少被研究的細(xì)胞很可能起著重要的保護(hù)作用,，能夠?qū)拱┌Y演變和轉(zhuǎn)移。這些發(fā)現(xiàn)發(fā)表在2012年1月17日那期Cancer Cell期刊上,，意味著抗血管生成療法(anti-angiogenic therapy)---通過切斷腫瘤血液供應(yīng)讓腫瘤萎縮---可能無意中使得腫瘤更加具有侵襲性和更可能發(fā)生擴(kuò)散,。
一種治療癌癥的方法就是靶向血管生成,，或者說血管生長,。這篇新研究論文通信作者Raghu Kalluri是貝絲-以色列-迪肯尼斯醫(yī)療中心(Beth Israel Deaconess Medical Center, BIDMC)教授，同時也是哈佛醫(yī)學(xué)院的教授,，他想找出靶向一種特異性細(xì)胞類型,，即周細(xì)胞(pericyte),，是否能夠以其他抗血管生成藥物所起同樣作用的方式抑制腫瘤生長,。周細(xì)胞是組織血管中重要的一部分,，覆蓋著血管,，支持它們的生長。
Kalluri和他的同事們通過對小鼠進(jìn)行建基因改造以便利用藥物誘導(dǎo)生長中腫瘤的周細(xì)胞去除,。他們?nèi)缓蟪ヒ浦驳男∈笕橄侔┠[瘤中的周細(xì)胞,。相比于野生型對照小鼠,，他們發(fā)現(xiàn)25天后腫瘤縮小了30%,。然而，與常規(guī)的臨床經(jīng)驗不同的是,，研究人員發(fā)現(xiàn)相比于對照小鼠,，在基因改造的小鼠中繼發(fā)性腫瘤數(shù)量增加了3倍,，這就表明腫瘤已經(jīng)發(fā)生轉(zhuǎn)移,。
Kalluri說，“如果只是觀察腫瘤生長情況,，那么結(jié)果還不錯。但是從全局來看的話,，抑制腫瘤血管并不能控制癌癥演變,。事實上，癌癥一直在擴(kuò)散,。”
為了理解這種腫瘤轉(zhuǎn)移增加背后的機(jī)制，Kalluri和他的研究小組檢查了腫瘤的微環(huán)境以便在分子水平找出到底是什么在發(fā)生變化,。他們發(fā)現(xiàn)在缺乏周細(xì)胞的腫瘤中,，缺氧(hypoxia)區(qū)域增加了5倍,。Kalluri解釋道，“這對我們意味著在沒有起支持作用的周細(xì)胞存在下,，腫瘤內(nèi)的血管變得脆弱和容易泄露---甚至相比于大多數(shù)腫瘤中血管存在時更是如此---，這就減少了氧氣流動到腫瘤中,。”
他補充道，“癌細(xì)胞對缺氧條件作出反應(yīng),，啟動遺傳存活程序。”為此,，研究人員發(fā)現(xiàn)存在上皮細(xì)胞間質(zhì)轉(zhuǎn)化(epithelial-to-mesenchymal transition, EMT)，即一種使得癌細(xì)胞更加容易發(fā)生遷移的變化,，因而它們能夠穿過那些有漏洞的血管到達(dá)新的位點，使得它們表現(xiàn)得更像干細(xì)胞,，這樣它們更加能夠存活下來。實驗證實EMT的蛋白標(biāo)記物表達(dá)增加5倍,，這就表明這些細(xì)胞確實經(jīng)歷了這一變化。研究小組也發(fā)現(xiàn)一種促進(jìn)細(xì)胞遷移和生長的受體分子Met激活后活性增加5倍,。
重要的是，研究小組發(fā)現(xiàn)這些分子變化發(fā)生在更小的移除周細(xì)胞的腫瘤內(nèi),，從而增加模式小鼠肺部中繼發(fā)性腫瘤的發(fā)生率。Kalluri說,，“這提示著較小的腫瘤讓更多的癌細(xì)胞進(jìn)入血液，從而導(dǎo)致更多腫瘤轉(zhuǎn)移,。我們發(fā)現(xiàn)有著較好的周細(xì)胞覆蓋的大腫瘤要比有著更少周細(xì)胞覆蓋的較小的同類型腫瘤更少地發(fā)生腫瘤轉(zhuǎn)移。”
因為癌癥治療如伊馬替尼(Imatinib),、舒尼替尼(Sunitinib)和其他藥物能夠降低腫瘤中周細(xì)胞數(shù)量,，研究人員接下來就在患原發(fā)性腫瘤的小鼠中開展同樣的實驗,，只不過在這次是使用Imatinib和Sunitinib而不是采用基因改造手段來降低周細(xì)胞數(shù)量,。盡管Imatinib和Sunitinib只移除70%周細(xì)胞，但是最終結(jié)果保持一樣：腫瘤轉(zhuǎn)移增加3倍,。Kalluri說，“我們再次證實有著較好的周細(xì)胞覆蓋的大腫瘤要比有著更少周細(xì)胞覆蓋的較小的同類型腫瘤更少地發(fā)生腫瘤轉(zhuǎn)移,。”而且，Kalluri還利用移植的腎細(xì)胞癌腫瘤和黑色素瘤重復(fù)同樣的實驗從而在多種腫瘤類型中同樣證實這些發(fā)現(xiàn),。
其他實驗表明將移除周細(xì)胞的藥物同抑制Met的藥物結(jié)合在一起治療有助于抑制EMT和腫瘤轉(zhuǎn)移。
最后,，為了確定這些發(fā)現(xiàn)是否跟病人相關(guān)聯(lián)，科學(xué)家檢查了130個處于不同癌癥階段和不同腫瘤大小的乳腺癌腫瘤樣品,，比較了預(yù)后的周細(xì)胞含量,。他們發(fā)現(xiàn)腫瘤血管中周細(xì)胞數(shù)量較低和Met高水平表達(dá)的樣品與最具浸潤性的腫瘤,、較遠(yuǎn)的腫瘤轉(zhuǎn)移以及5到10年存活率下降20%相關(guān)聯(lián),。
美國德克薩斯州大學(xué)MD安德森癌癥防治中心主席Ronald A. DePinho說,，“這些結(jié)果非常令人振奮,，將會對設(shè)計臨床治療程序靶向腫瘤血管生成帶來影響,。這些令人印象深刻的研究將會給很多癌癥的潛在性治療方法帶來深刻啟示,。”
與此同時,，對Kalluri而言,，這項研究意味著關(guān)于癌癥的假設(shè)必須需要進(jìn)行重新審視,。Kalluri說,，“我們必須回頭來審視一下腫瘤,，找出哪些細(xì)胞發(fā)揮著保護(hù)性的作用,，而哪些細(xì)胞促進(jìn)腫瘤生長和產(chǎn)生侵襲性,。不是任何事情都是黑白分明的,。腫瘤中的一些細(xì)胞在某些條件下實際上發(fā)揮著好的作用,。”(生物谷：towersimper編譯)
doi:10.1016/j.ccr.2011.11.024
PMC:
PMID:
Pericyte Depletion Results in Hypoxia-Associated Epithelial-to-Mesenchymal Transition and Metastasis Mediated by Met Signaling Pathway
Vesselina G. Cooke, Valerie S. LeBleu, Doruk Keskin, Zainab Khan, Joyce T. O'Connell, Yingqi Teng, Michael B. Duncan, Liang Xie, Genta Maeda, Sylvia Vong, Hikaru Sugimoto, Rafael M. Rocha, Aline Damascena, Ricardo R. Brentani, Raghu Kalluri
The functional role of pericytes in cancer progression remains unknown. Clinical studies suggest that low numbers of vessel-associated pericytes correlated with a drop in overall survival of patients with invasive breast cancer. Using genetic mouse models or pharmacological inhibitors, pericyte depletion suppressed tumor growth but enhanced metastasis. Pericyte depletion was further associated with increased hypoxia, epithelial-to-mesenchymal transition (EMT), and Met receptor activation. Silencing of Twist or use of a Met inhibitor suppressed hypoxia and EMT/Met-driven metastasis. In addition, poor pericyte coverage coupled with high Met expression in cancer cells speculates the worst prognosis for patients with invasive breast cancer. Collectively, our study suggests that pericytes within the primary tumor microenvironment likely serve as important gatekeepers against cancer progression and metastasis.
