以美國加州大學舊金山分校（UCSF）科學家為首的國際研究組所開展的在肺癌分子遺傳學領域的最大的兩項臨床研究顯示,，分子檢測可以比傳統(tǒng)方法更準確地預測早期肺癌所導致死亡的可能性，這項研究結果最終會有助于提高每年數(shù)以十萬計的患者的生存幾率。
發(fā)表在2012年1月27日出版的醫(yī)學期刊《柳葉刀》（The Lancet）上的研究報道了這一測算14個基因在癌組織中的活性的檢測如何提高預后判斷的準確性,，從而有助于指導對最常見的肺癌形式--非鱗狀非小細胞肺癌的患者的治療。
這兩個獨立的臨床試驗包括一個分析433例北加州早期肺癌患者組織樣本的盲測,，以及另一個對中國1,006例早期肺癌患者的研究,。這兩個臨床試驗結果均顯示，上述檢測可以準確地預測肺癌切除手術后5年內的死亡幾率是低,、中或高,。
加州大學舊金山分校海倫迪勒綜合癌癥中心胸腫瘤外科著名教授兼胸腫瘤計劃領導人，醫(yī)學博士Jablons說：“結果很令人興奮,，它每年可能會幫助數(shù)十萬人活得更長久,。”這項研究是由Jablons教授和加州大學舊金山分校心胸外科副教授，醫(yī)學博士 Mann共同領導完成的,。
目前醫(yī)生對于早期肺癌的評估依賴于腫瘤的大小,、 位置以及顯微表型。然后這些被稱為分期的信息被用來指導手術后的進一步治療,。如果醫(yī)生可以更精確地判斷預后,，則更多的有可能從進一步治療中受益的患者就可以在手術后立即接受治療，從而避免任何殘留癌細胞的生長機會,。
其他研究的證據(jù)顯示,，對有淋巴轉移的早期肺癌進行化療可以阻止復發(fā)。這種淋巴轉移會增加其他無法檢測的轉移的風險,。
科學家們計劃設計一個大型的臨床試驗來進一步驗證使用該算法可以指導治療并幫助肺癌患者活得更長久,。
在中國進行的研究部分是中國臨床試驗集團（CTCC）的第一個主要臨床試驗結果。中國臨床試驗集團（CTCC）是中國大陸多家醫(yī)院和大學在UCSF胸腫瘤外科領導人的幫助下合作創(chuàng)立的，旨在針對在中國高發(fā)的肺癌,。
Mann醫(yī)生說：“中國臨床試驗集團代表了中西方專家臨床研究的一種革命性的新合作方式,。集團的這首個重要成果將幫助肺癌護理的分子個性化，并成為基礎腫瘤生物學在跨種族研究中的第一個范例,，其結果可以用于嘗試改善大多數(shù)患者的臨床效果,。”
肺癌預后判斷的困難
肺癌是中美兩國以及全球導致癌病死亡的最常見原因。每年死于肺癌的人比死于乳腺癌,、結腸癌和前列腺癌的人的總和還多,，每年肺癌奪去超過15萬美國人和大約140萬世界各地人的生命。在確診后的5年內,，大約有85%的美國人會死于各種類型的肺癌,。
大多數(shù)肺癌是由吸煙所致，但也存在其他原因,，比如接觸石棉,、 化學制品、 環(huán)境因素以及遺傳易感性,。
治療這種疾病的挑戰(zhàn)之一是病因往往在早期不易被發(fā)現(xiàn),。早期階段通常沒有癥狀，但卻是治療最有效的階段,。在美國只有大約30%的患者在最早階段被診斷患有肺癌,，從而導致整體存活率的低下。
Jablons醫(yī)生表示,，即使肺癌在最早的階段被檢查出來,，患者依然要面對嚴重的死亡率。不同于早期被查出而有明顯生存優(yōu)勢的其他類型的癌癥,，大約35-45%的一期肺癌患者即便是手術成功,，也會在5年內由于復發(fā)而死亡。而這一預后檢測就能解決無法識別這些患者的困難,。
肺癌治療
對于有局部淋巴結擴散的肺癌患者,，標準治療方法是手術加術后化療。對于沒有局部淋巴結擴散的患者,，治療方法通常是手術后進行臨床觀察,。在“觀察與等待”期間，醫(yī)生只有在癌癥復發(fā)時才會推薦進一步的治療方案 — 外科手術,、 化療或放射治療,。
醫(yī)生面臨的困難是很多早期肺癌患者都有十分微小、察覺不到的癌細胞藏匿于其肺部或全身,，在手術后經(jīng)過長年累月的生長而形成腫瘤,，從而引起癌癥復發(fā),。幾乎一半的一期肺癌患者都有這種非常早期的轉移性癌癥。
過去針對二期和三期肺癌患者的研究顯示,，在復發(fā)腫瘤能被檢查出來之前,，盡早治療有助于提高生存的機會。
不過,，鑒于轉移的危險性（即使是一期的肺癌）,，目前的治療指南也建議考慮對一部分被認為是復發(fā)高風險的一期患者進行化療,。
這篇發(fā)表在《柳葉刀》上的研究數(shù)據(jù)表明,，其新的分子檢測能夠更好地識別手術后的早期死亡高危患者,，因此可以成為考慮采用早期化療的更有效的指南,。
分子檢測如何預測肺癌患者的生存率
該分子檢測是以加州大學舊金山分校最初開發(fā)的技術為基礎，由一家總部位于加州山景城（Mountain View）的Pinpoint Genomics公司研制成功的,。其技術平臺采用的是一種稱為定量聚合酶鏈式反應 (qPCR)的標準實驗室技術,。
分析程序是從一塊石蠟包埋的病人癌組織樣本開始的 — 石蠟包埋是保存手術切下來的所有組織樣本的標準方法。一種叫做RNA的材料（可以顯示基因在組織中的相對活性水平）從腫瘤組織中被提取出來,。然后確定14個特異基因的活性水平并與正常肺組織中的水平相比,。這組基因中的11個基因是與肺腫瘤生物學有關的，而其他三個基因是用來標準化這些癌癥基因檢測的常見基因,。
Pinpoint Genomics公司在分析了加州大學舊金山分校醫(yī)學中心的361例肺癌組織樣本后,，開發(fā)出一個計算死亡風險的算法，而這些病人都是一種常見的稱為非鱗狀非小細胞肺癌的患者并接受了手術治療的,。該算法把這14個基因的活性水平與這些病人的臨床結果對應起來,，其理論依據(jù)是：一個患者的與死亡風險程度低、中,、或高相關的分子圖譜可以用來預測另一個患者的死亡風險,。
為了確認他們的算法，加州大學舊金山分校研究組與加州凱撒醫(yī)療中心奧克蘭研究所合作,，采用盲測的方法分析了另外433例來自北加州的患有最早期同類型肺癌的病人腫瘤樣本,。他們還用類似的盲測法分析了1,006例中國肺癌患者的組織樣本來進一步測試其算法。而在中國,，肺癌是導致死亡的主要因素之一,。研究組指出 – 迄今尚沒有其他測試分子預后指標的臨床試驗可以展示在兩個不同大陸的不同遺傳種群中能取得相同的結果。
科學家們發(fā)現(xiàn),，在這些更大組群的患者中,，甚至包括二期和三期的肺癌患者，該算法都能夠非常準確地區(qū)分出死亡風險的高,、中,、低程度,。（生物谷 Bioon.com）
doi:10.1016/S0140-6736(11)61941-7
PMC:
PMID:
A practical molecular assay to predict survival in resected non-squamous, non-small-cell lung cancer: development and international validation studies
Johannes R Kratz, Prof Jianxing , Stephen K Van Den Eeden, Prof Zhi-Hua Zhu, Prof Wen Gao, Patrick T Pham BS a, Michael S Mulvihill BS, Fatemeh Ziaei BS , Huanrong Zhang, Bo Su, Prof Xiuyi Zhi, Charles P Quesenberry, Laurel A Habel BS, Qiuhua Deng BS, Zongfei Wang BS, Jiangfen Zhou BS, Huiling Li, Mei-Chun Huang, Che-Chung Yeh, Prof Mark R Segal, M Roshni Ray BS, Prof Kirk D Jones, Dan J Raz, Zhidong Xu, Thierry M Jahan, David Berryman PharmD, Biao He, Dr Michael J Mann , Prof David M Jablons
Background
The frequent recurrence of early-stage non-small-cell lung cancer (NSCLC) is generally attributable to metastatic disease undetected at complete resection. Management of such patients depends on prognostic staging to identify the individuals most likely to have occult disease. We aimed to develop and validate a practical, reliable assay that improves risk stratification compared with conventional staging.
Methods
A 14-gene expression assay that uses quantitative PCR, runs on formalin-fixed paraffin-embedded tissue samples, and differentiates patients with heterogeneous statistical prognoses was developed in a cohort of 361 patients with non-squamous NSCLC resected at the University of California, San Francisco. The assay was then independently validated by the Kaiser Permanente Division of Research in a masked cohort of 433 patients with stage I non-squamous NSCLC resected at Kaiser Permanente Northern California hospitals, and on a cohort of 1006 patients with stage I—III non-squamous NSCLC resected in several leading Chinese cancer centres that are part of the China Clinical Trials Consortium (CCTC).
Findings
Kaplan-Meier analysis of the Kaiser validation cohort showed 5 year overall survival of 71·4% (95% CI 60·5—80·0) in low-risk, 58·3% (48·9—66·6) in intermediate-risk, and 49·2% (42·2—55·8) in high-risk patients (ptrend=0·0003). Similar analysis of the CCTC cohort indicated 5 year overall survivals of 74·1% (66·0—80·6) in low-risk, 57·4% (48·3—65·5) in intermediate-risk, and 44·6% (40·2—48·9) in high-risk patients (ptrend<0·0001). Multivariate analysis in both cohorts indicated that no standard clinical risk factors could account for, or provide, the prognostic information derived from tumour gene expression. The assay improved prognostic accuracy beyond National Comprehensive Cancer Network criteria for stage I high-risk tumours (p<0·0001), and differentiated low-risk, intermediate-risk, and high-risk patients within all disease stages.
Interpretation
Our practical, quantitative-PCR-based assay reliably identified patients with early-stage non-squamous NSCLC at high risk for mortality after surgical resection.
Funding
UCSF Thoracic Oncology Laboratory and Pinpoint Genomics.
