以美國(guó)加州大學(xué)舊金山分校（UCSF）科學(xué)家為首的國(guó)際研究組所開(kāi)展的在肺癌分子遺傳學(xué)領(lǐng)域的最大的兩項(xiàng)臨床研究顯示,，分子檢測(cè)可以比傳統(tǒng)方法更準(zhǔn)確地預(yù)測(cè)早期肺癌所導(dǎo)致死亡的可能性,，這項(xiàng)研究結(jié)果最終會(huì)有助于提高每年數(shù)以十萬(wàn)計(jì)的患者的生存幾率。
發(fā)表在2012年1月27日出版的醫(yī)學(xué)期刊《柳葉刀》（The Lancet）上的研究報(bào)道了這一測(cè)算14個(gè)基因在癌組織中的活性的檢測(cè)如何提高預(yù)后判斷的準(zhǔn)確性,，從而有助于指導(dǎo)對(duì)最常見(jiàn)的肺癌形式--非鱗狀非小細(xì)胞肺癌的患者的治療,。
這兩個(gè)獨(dú)立的臨床試驗(yàn)包括一個(gè)分析433例北加州早期肺癌患者組織樣本的盲測(cè)，以及另一個(gè)對(duì)中國(guó)1,006例早期肺癌患者的研究,。這兩個(gè)臨床試驗(yàn)結(jié)果均顯示,，上述檢測(cè)可以準(zhǔn)確地預(yù)測(cè)肺癌切除手術(shù)后5年內(nèi)的死亡幾率是低、中或高,。
加州大學(xué)舊金山分校海倫迪勒綜合癌癥中心胸腫瘤外科著名教授兼胸腫瘤計(jì)劃領(lǐng)導(dǎo)人,，醫(yī)學(xué)博士Jablons說(shuō)：“結(jié)果很令人興奮，它每年可能會(huì)幫助數(shù)十萬(wàn)人活得更長(zhǎng)久,。”這項(xiàng)研究是由Jablons教授和加州大學(xué)舊金山分校心胸外科副教授,，醫(yī)學(xué)博士 Mann共同領(lǐng)導(dǎo)完成的。
目前醫(yī)生對(duì)于早期肺癌的評(píng)估依賴(lài)于腫瘤的大小,、 位置以及顯微表型,。然后這些被稱(chēng)為分期的信息被用來(lái)指導(dǎo)手術(shù)后的進(jìn)一步治療。如果醫(yī)生可以更精確地判斷預(yù)后,，則更多的有可能從進(jìn)一步治療中受益的患者就可以在手術(shù)后立即接受治療,，從而避免任何殘留癌細(xì)胞的生長(zhǎng)機(jī)會(huì)。
其他研究的證據(jù)顯示,，對(duì)有淋巴轉(zhuǎn)移的早期肺癌進(jìn)行化療可以阻止復(fù)發(fā),。這種淋巴轉(zhuǎn)移會(huì)增加其他無(wú)法檢測(cè)的轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)。
科學(xué)家們計(jì)劃設(shè)計(jì)一個(gè)大型的臨床試驗(yàn)來(lái)進(jìn)一步驗(yàn)證使用該算法可以指導(dǎo)治療并幫助肺癌患者活得更長(zhǎng)久,。
在中國(guó)進(jìn)行的研究部分是中國(guó)臨床試驗(yàn)集團(tuán)（CTCC）的第一個(gè)主要臨床試驗(yàn)結(jié)果,。中國(guó)臨床試驗(yàn)集團(tuán)（CTCC）是中國(guó)大陸多家醫(yī)院和大學(xué)在UCSF胸腫瘤外科領(lǐng)導(dǎo)人的幫助下合作創(chuàng)立的，旨在針對(duì)在中國(guó)高發(fā)的肺癌,。
Mann醫(yī)生說(shuō)：“中國(guó)臨床試驗(yàn)集團(tuán)代表了中西方專(zhuān)家臨床研究的一種革命性的新合作方式,。集團(tuán)的這首個(gè)重要成果將幫助肺癌護(hù)理的分子個(gè)性化,，并成為基礎(chǔ)腫瘤生物學(xué)在跨種族研究中的第一個(gè)范例，其結(jié)果可以用于嘗試改善大多數(shù)患者的臨床效果,。”
肺癌預(yù)后判斷的困難
肺癌是中美兩國(guó)以及全球?qū)е掳┎∷劳龅淖畛Ｒ?jiàn)原因,。每年死于肺癌的人比死于乳腺癌、結(jié)腸癌和前列腺癌的人的總和還多,，每年肺癌奪去超過(guò)15萬(wàn)美國(guó)人和大約140萬(wàn)世界各地人的生命,。在確診后的5年內(nèi)，大約有85%的美國(guó)人會(huì)死于各種類(lèi)型的肺癌,。
大多數(shù)肺癌是由吸煙所致，但也存在其他原因,，比如接觸石棉,、 化學(xué)制品、 環(huán)境因素以及遺傳易感性,。
治療這種疾病的挑戰(zhàn)之一是病因往往在早期不易被發(fā)現(xiàn),。早期階段通常沒(méi)有癥狀，但卻是治療最有效的階段,。在美國(guó)只有大約30%的患者在最早階段被診斷患有肺癌,，從而導(dǎo)致整體存活率的低下。
Jablons醫(yī)生表示,，即使肺癌在最早的階段被檢查出來(lái),，患者依然要面對(duì)嚴(yán)重的死亡率。不同于早期被查出而有明顯生存優(yōu)勢(shì)的其他類(lèi)型的癌癥,，大約35-45%的一期肺癌患者即便是手術(shù)成功,，也會(huì)在5年內(nèi)由于復(fù)發(fā)而死亡。而這一預(yù)后檢測(cè)就能解決無(wú)法識(shí)別這些患者的困難,。
肺癌治療
對(duì)于有局部淋巴結(jié)擴(kuò)散的肺癌患者,，標(biāo)準(zhǔn)治療方法是手術(shù)加術(shù)后化療。對(duì)于沒(méi)有局部淋巴結(jié)擴(kuò)散的患者,，治療方法通常是手術(shù)后進(jìn)行臨床觀察,。在“觀察與等待”期間，醫(yī)生只有在癌癥復(fù)發(fā)時(shí)才會(huì)推薦進(jìn)一步的治療方案 — 外科手術(shù),、 化療或放射治療,。
醫(yī)生面臨的困難是很多早期肺癌患者都有十分微小、察覺(jué)不到的癌細(xì)胞藏匿于其肺部或全身,，在手術(shù)后經(jīng)過(guò)長(zhǎng)年累月的生長(zhǎng)而形成腫瘤,，從而引起癌癥復(fù)發(fā)。幾乎一半的一期肺癌患者都有這種非常早期的轉(zhuǎn)移性癌癥,。
過(guò)去針對(duì)二期和三期肺癌患者的研究顯示,，在復(fù)發(fā)腫瘤能被檢查出來(lái)之前,，盡早治療有助于提高生存的機(jī)會(huì)。
不過(guò),，鑒于轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)性（即使是一期的肺癌）,，目前的治療指南也建議考慮對(duì)一部分被認(rèn)為是復(fù)發(fā)高風(fēng)險(xiǎn)的一期患者進(jìn)行化療。
這篇發(fā)表在《柳葉刀》上的研究數(shù)據(jù)表明,，其新的分子檢測(cè)能夠更好地識(shí)別手術(shù)后的早期死亡高?；颊撸虼丝梢猿蔀榭紤]采用早期化療的更有效的指南,。
分子檢測(cè)如何預(yù)測(cè)肺癌患者的生存率
該分子檢測(cè)是以加州大學(xué)舊金山分校最初開(kāi)發(fā)的技術(shù)為基礎(chǔ),，由一家總部位于加州山景城（Mountain View）的Pinpoint Genomics公司研制成功的。其技術(shù)平臺(tái)采用的是一種稱(chēng)為定量聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng) (qPCR)的標(biāo)準(zhǔn)實(shí)驗(yàn)室技術(shù),。
分析程序是從一塊石蠟包埋的病人癌組織樣本開(kāi)始的 — 石蠟包埋是保存手術(shù)切下來(lái)的所有組織樣本的標(biāo)準(zhǔn)方法,。一種叫做RNA的材料（可以顯示基因在組織中的相對(duì)活性水平）從腫瘤組織中被提取出來(lái)。然后確定14個(gè)特異基因的活性水平并與正常肺組織中的水平相比,。這組基因中的11個(gè)基因是與肺腫瘤生物學(xué)有關(guān)的,，而其他三個(gè)基因是用來(lái)標(biāo)準(zhǔn)化這些癌癥基因檢測(cè)的常見(jiàn)基因。
Pinpoint Genomics公司在分析了加州大學(xué)舊金山分校醫(yī)學(xué)中心的361例肺癌組織樣本后,，開(kāi)發(fā)出一個(gè)計(jì)算死亡風(fēng)險(xiǎn)的算法,，而這些病人都是一種常見(jiàn)的稱(chēng)為非鱗狀非小細(xì)胞肺癌的患者并接受了手術(shù)治療的。該算法把這14個(gè)基因的活性水平與這些病人的臨床結(jié)果對(duì)應(yīng)起來(lái),，其理論依據(jù)是：一個(gè)患者的與死亡風(fēng)險(xiǎn)程度低,、中、或高相關(guān)的分子圖譜可以用來(lái)預(yù)測(cè)另一個(gè)患者的死亡風(fēng)險(xiǎn),。
為了確認(rèn)他們的算法,，加州大學(xué)舊金山分校研究組與加州凱撒醫(yī)療中心奧克蘭研究所合作，采用盲測(cè)的方法分析了另外433例來(lái)自北加州的患有最早期同類(lèi)型肺癌的病人腫瘤樣本,。他們還用類(lèi)似的盲測(cè)法分析了1,006例中國(guó)肺癌患者的組織樣本來(lái)進(jìn)一步測(cè)試其算法,。而在中國(guó)，肺癌是導(dǎo)致死亡的主要因素之一,。研究組指出 – 迄今尚沒(méi)有其他測(cè)試分子預(yù)后指標(biāo)的臨床試驗(yàn)可以展示在兩個(gè)不同大陸的不同遺傳種群中能取得相同的結(jié)果,。
科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)，在這些更大組群的患者中,，甚至包括二期和三期的肺癌患者,，該算法都能夠非常準(zhǔn)確地區(qū)分出死亡風(fēng)險(xiǎn)的高、中,、低程度,。（生物谷 Bioon.com）
doi:10.1016/S0140-6736(11)61941-7
PMC:
PMID:
A practical molecular assay to predict survival in resected non-squamous, non-small-cell lung cancer: development and international validation studies
Johannes R Kratz, Prof Jianxing , Stephen K Van Den Eeden, Prof Zhi-Hua Zhu, Prof Wen Gao, Patrick T Pham BS a, Michael S Mulvihill BS, Fatemeh Ziaei BS , Huanrong Zhang, Bo Su, Prof Xiuyi Zhi, Charles P Quesenberry, Laurel A Habel BS, Qiuhua Deng BS, Zongfei Wang BS, Jiangfen Zhou BS, Huiling Li, Mei-Chun Huang, Che-Chung Yeh, Prof Mark R Segal, M Roshni Ray BS, Prof Kirk D Jones, Dan J Raz, Zhidong Xu, Thierry M Jahan, David Berryman PharmD, Biao He, Dr Michael J Mann , Prof David M Jablons
Background
The frequent recurrence of early-stage non-small-cell lung cancer (NSCLC) is generally attributable to metastatic disease undetected at complete resection. Management of such patients depends on prognostic staging to identify the individuals most likely to have occult disease. We aimed to develop and validate a practical, reliable assay that improves risk stratification compared with conventional staging.
Methods
A 14-gene expression assay that uses quantitative PCR, runs on formalin-fixed paraffin-embedded tissue samples, and differentiates patients with heterogeneous statistical prognoses was developed in a cohort of 361 patients with non-squamous NSCLC resected at the University of California, San Francisco. The assay was then independently validated by the Kaiser Permanente Division of Research in a masked cohort of 433 patients with stage I non-squamous NSCLC resected at Kaiser Permanente Northern California hospitals, and on a cohort of 1006 patients with stage I—III non-squamous NSCLC resected in several leading Chinese cancer centres that are part of the China Clinical Trials Consortium (CCTC).
Findings
Kaplan-Meier analysis of the Kaiser validation cohort showed 5 year overall survival of 71·4% (95% CI 60·5—80·0) in low-risk, 58·3% (48·9—66·6) in intermediate-risk, and 49·2% (42·2—55·8) in high-risk patients (ptrend=0·0003). Similar analysis of the CCTC cohort indicated 5 year overall survivals of 74·1% (66·0—80·6) in low-risk, 57·4% (48·3—65·5) in intermediate-risk, and 44·6% (40·2—48·9) in high-risk patients (ptrend<0·0001). Multivariate analysis in both cohorts indicated that no standard clinical risk factors could account for, or provide, the prognostic information derived from tumour gene expression. The assay improved prognostic accuracy beyond National Comprehensive Cancer Network criteria for stage I high-risk tumours (p<0·0001), and differentiated low-risk, intermediate-risk, and high-risk patients within all disease stages.
Interpretation
Our practical, quantitative-PCR-based assay reliably identified patients with early-stage non-squamous NSCLC at high risk for mortality after surgical resection.
Funding
UCSF Thoracic Oncology Laboratory and Pinpoint Genomics.
