一個(gè)由加州大學(xué)河濱分校（UCR）細(xì)胞生物學(xué)家?guī)ьI(lǐng)的國際研究團(tuán)隊(duì)已經(jīng)發(fā)現(xiàn)一個(gè)結(jié)腸癌的新見解,，其中結(jié)腸癌是美國癌癥相關(guān)死亡的第三大主要原因,。此項(xiàng)研究給診斷和治療此疾病提供了潛在的新途徑。
由加州大學(xué)河濱分校的Frances Sladek和澳大利亞悉尼大學(xué)的Graham Robertson帶領(lǐng),，該研究團(tuán)隊(duì)分析了約450個(gè)人結(jié)腸癌樣本,，并在近80%的樣本中發(fā)現(xiàn)名為HNF4A的基因突變體失去平衡。
人類表達(dá)幾個(gè)HNF4A基因突變體,，分類為P1和P2突變體,。一些象肝臟一樣的組織只有一種類型突變體，但是結(jié)腸有P1和P2兩種突變體,。P1突變體在正常結(jié)腸的細(xì)胞核中,，但在人結(jié)腸癌樣本中這種突變體通常或者缺失或者位于細(xì)胞核外,，并有可能不再具有功能,。
使用人結(jié)腸癌細(xì)胞株和體外試驗(yàn)，研究人員發(fā)現(xiàn)人腫瘤組織中所觀察到的這種不平衡似乎是一種復(fù)合物的結(jié)果,，是因?yàn)橐环NSrc激酶的多步驟過程的結(jié)果,。已經(jīng)知道Src激酶在結(jié)腸癌中被激活，但直到現(xiàn)在還不知道作用于HNF4a蛋白（HNF4A是基因,，一段DNA,；HNF4a是由HNF4A編碼的蛋白）。UCR研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)激活的Scr修飾P1突變體但不修飾P2突變體,。最后結(jié)果是結(jié)腸細(xì)胞核中P1突變體喪失,。
此研究結(jié)果最近在線發(fā)表在期刊Proceedings of the National Academy of Sciences上。
"結(jié)腸中核P1突變體HNF4a蛋白喪失可能是結(jié)腸癌的早期跡象",， 細(xì)胞生物學(xué)教授與毒理學(xué)家Sladek解釋說,，"健康結(jié)腸有2個(gè)HNF4a突變體好但精妙的平衡。如果你能通過藥物阻止P1突變體喪失,，你可能能維持正常結(jié)腸并防止結(jié)腸癌",。
研究人員發(fā)現(xiàn)增加人對此疾病易感性的另一個(gè)因素：位于HNF4A基因內(nèi)的特定"單核苷酸多態(tài)性"或SNP。一個(gè)SNP就是一個(gè)DNA序列變異,，也就是基因組序列中解釋我們在個(gè)體中所見變異的的一個(gè)次要變化,。SNP是人遺傳變異的最常見的類型。
"有特定SNP的個(gè)人可能對結(jié)腸癌更易感",， 該研究的第一作者,、Sladek 實(shí)驗(yàn)室的一名博士后研究人員Karthikeyani Chellappa說，"這是因?yàn)檫@些SNP導(dǎo)致大量變更和HNF4a被Scr更快降解,，至少在基于細(xì)胞的實(shí)驗(yàn)中,。然而，攜帶有這些SNP的個(gè)人是否確實(shí)對結(jié)腸更易感些還需要調(diào)查研究,。
Sladek強(qiáng)調(diào),，已有用于抑制Src激酶活性的藥物。
"這些藥物中的一些在結(jié)腸癌的臨床試驗(yàn)中"，她說,，"確定這些藥物是否能維持P1 HNF4a蛋白水平也抑制Src激酶活性將很令人興奮",。
一種受遺傳學(xué)與環(huán)境影響的多因素疾病結(jié)腸癌開始時(shí)作為大腸（結(jié)腸）或直腸（結(jié)腸尾端）一個(gè)小息肉。盡管許多小息肉是良性的,，一些確實(shí)可轉(zhuǎn)變?yōu)榘┬缘?。用適當(dāng)?shù)暮Y查，這種疾病能被及早檢測出來,，這時(shí)它是最能治療的,。
Sladek，Chellappa 和 Robertson均加入了這項(xiàng)研究,，其中這項(xiàng)研究由面這些人員開展：UCR的Songqin Pan 和 Jake M. Schnabl,，澳大利亞悉尼大學(xué)的Lucy Jankova，Caroline L-S. Fung,，Charles Chan,， Owen F. Dent 和 Stephen J. Clarke，法國伊爾基希遺傳學(xué)/分子和細(xì)胞生物學(xué)研究所的Yann Brelivet,。Robertson和研究團(tuán)隊(duì)的澳大利亞成員進(jìn)行了人類腫瘤樣本的所有分析,。
這項(xiàng)研究得到NIH資助Sladek項(xiàng)目的部分支持。（生物谷bioon.com）
doi:10.1073/pnas.1106799109
PMC:
PMID:
Src tyrosine kinase phosphorylation of nuclear receptor HNF4 correlates with isoform-specific loss of HNF4 in human colon cancer
K. Chellappa, L. Jankova, J. M. Schnabl, S. Pan, Y. Brelivet, C. L.-S. Fung, C. Chan, O. F. Dent, S. J. Clarke, G. R. Robertson, F. M. Sladek
ABSTRACT Src tyrosine kinase has long been implicated in colon cancer but much remains to be learned about its substrates. The nuclear receptor hepatocyte nuclear factor 4α (HNF4α) has just recently been implicated in colon cancer but its role is poorly defined. Here we show that c-Src phosphorylates human HNF4α on three tyrosines in an interdependent and isoform-specific fashion. The initial phosphorylation site is a Tyr residue (Y14) present in the N-terminal A/B domain of P1- but not P2-driven HNF4α. Phospho-Y14 interacts with the Src SH2 domain, leading to the phosphorylation of two additional tyrosines in the ligand binding domain (LBD) in P1-HNF4α. Phosphomimetic mutants in the LBD decrease P1-HNF4α protein stability, nuclear localization and transactivation function. Immunohistochemical analysis of approximately 450 human colon cancer specimens (Stage III) reveals that P1-HNF4α is either lost or localized in the cytoplasm in approximately 80% of tumors, and that staining for active Src correlates with those events in a subset of samples. Finally, three SNPs in the human HNF4α protein, two of which are in the HNF4α F domain that interacts with the Src SH3 domain, increase phosphorylation by Src and decrease HNF4α protein stability and function, suggesting that individuals with those variants may be more susceptible to Src-mediated effects. This newly identified interaction between Src kinase and HNF4α has important implications for colon and other cancers.
