伊利諾伊大學芝加哥分校醫(yī)學院的研究人員發(fā)現(xiàn)了癌細胞中水平（表達）升高的一個分子，這一分子似乎能保護腫瘤細胞免于化療或放療引起的“細胞自殺”。
伊利諾伊大學芝加哥分校醫(yī)學院副教授、生物化學和分子遺傳學和醫(yī)學研究者Andrei Gartel說：“這項于2月29日在線發(fā)表在PLoS One雜志上的研究表明了如果聯(lián)合使用兩種常規(guī)的抗癌戰(zhàn)略的話會產(chǎn)生“巨大協(xié)同效應。”
破壞細胞的DNA可以觸發(fā)程序性細胞死亡或凋亡信號級聯(lián)反應,。放射治療和許多化療藥物的抗癌效益就是有選擇性地破壞DNA并且迅速殺死分裂中的細胞。但是，許多癌細胞會發(fā)展有耐受性,，在放療和化療過程中阻止細胞自殺途徑。
基于腫瘤細胞DNA損傷后,，蛋白分子FOXM1會升高,，Gartel和他的合著者試圖探討是否FOXM1可能起到保護癌細胞，避免其凋亡的作用,。
將人源癌癥細胞暴露于化學物質(zhì)致癌物質(zhì)或是輻射環(huán)境下導致DNA損傷后,，研究人員使用多種技術(shù)以減少這些腫瘤細胞中FOXM1的水平,。
FOXM1抑制劑與DNA損傷劑聯(lián)用 誘導腫瘤細胞程序性死亡
Gartel說：“我們發(fā)現(xiàn)在DNA損傷誘導的凋亡細胞中FOXM1水平顯著增加，無論什么原因或什么減少FOXM1的方法導致的DNA損傷,，其結(jié)果都是相同的（DNA損傷后FOXM1水平都顯著升高）,。
蛋白激酶JNK上調(diào)抗凋亡蛋白Bcl-2表達，誘導腫瘤細胞凋亡,。研究人員已經(jīng)證實,，F(xiàn)OXM1通過抑制JNK的活性來抗（short-circuits短路）凋亡。
Gartel說：除了長期用于癌癥治療的放療和化療藥物,，新一類被稱為蛋白酶抑制劑的化療藥物已經(jīng)顯示出良好的運用前景,。目前，所有已知的蛋白酶抑制劑都是針對減少FOXM1的水平設(shè)計開發(fā)的,。
他說,，標準化療藥物通過與蛋白酶抑制劑（其中有一些已經(jīng)獲得FDA批準用于治療癌癥）相結(jié)合，可提高化療藥物的有效性,。
這項研究是由國立衛(wèi)生研究院的贊助支持,。伊利諾伊大學芝加哥分校醫(yī)學院生物化學和分子遺傳學專業(yè)研究生Marianna Halasi是論文的第一作者。(生物谷 Bioon.com)
doi:10.1371/journal.pone.0031761
PMC:
PMID:
Suppression of FOXM1 Sensitizes Human Cancer Cells to Cell Death Induced by DNA-Damage
Marianna Halasi1,2, Andrei L. Gartel1,2,3*
Irradiation and DNA-damaging chemotherapeutic agents are commonly used in anticancer treatments. Following DNA damage FOXM1 protein levels are often elevated. In this study, we sought to investigate the potential role of FOXM1 in programmed cell death induced by DNA-damage. Human cancer cells after FOXM1 suppression were subjected to doxorubicin or γ-irradiation treatment. Our findings indicate that FOXM1 downregulation by stable or transient knockdown using RNAi or by treatment with proteasome inhibitors that target FOXM1 strongly sensitized human cancer cells of different origin to DNA-damage-induced apoptosis. We showed that FOXM1 suppresses the activation of pro-apoptotic JNK and positively regulates anti-apoptotic Bcl-2, suggesting that JNK activation and Bcl-2 down-regulation could mediate sensitivity to DNA-damaging agent-induced apoptosis after targeting FOXM1. Since FOXM1 is widely expressed in human cancers, our data further support the fact that it is a valid target for combinatorial anticancer therapy.
