近日,，一項(xiàng)發(fā)表在3月5日的PNAS雜志上的小規(guī)模試驗(yàn)研究結(jié)果表明，發(fā)展中的轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者在給予經(jīng)實(shí)驗(yàn)室培養(yǎng)的來(lái)源于自身的數(shù)十億個(gè)抗腫瘤細(xì)胞克隆治療后,，防止這種最危險(xiǎn)的皮膚癌惡化的希望很大。
黑色素瘤是一種由皮膚色素生成細(xì)胞惡變發(fā)展而來(lái)的腫瘤類型,。轉(zhuǎn)移性黑色素瘤是指黑色素瘤已擴(kuò)散到身體的其他部位如皮膚下組織,、淋巴結(jié)或器官如肺、肝,、腦及骨骼組織,。
美國(guó)西雅圖Fred Hutchinson癌癥研究中心臨床研究部門的Cassian Yee博士領(lǐng)導(dǎo)主持了這項(xiàng)小規(guī)模的、只包括11例病患的早期階段試驗(yàn),。
該試驗(yàn)找到了最適合的患者,，以便注入15至20億抗腫瘤作用的CD8+T細(xì)胞，使他們能夠盡可能地在身體里持續(xù)對(duì)抗癌細(xì)胞,。
Yee和他的同事從11名發(fā)展中的轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者體內(nèi)提取CD8+T細(xì)胞，這些黑色素瘤患者對(duì)常規(guī)治療不再響應(yīng),，科研人員在實(shí)驗(yàn)室中將提取出的細(xì)胞再重新注入他們的血液中,。
CD8+T細(xì)胞是人體內(nèi)的免疫系統(tǒng)中一種白細(xì)胞，能攻擊癌癥相關(guān)蛋白,。
癌癥患者T細(xì)胞治療專家,、Hutchinson癌癥研究中心免疫治療計(jì)劃組的Yee研究員說(shuō)：“我們的研究結(jié)果證實(shí)，如果我們能掌握這些細(xì)胞在實(shí)驗(yàn)室中培養(yǎng)生長(zhǎng)的方法,，那么我們可以將這些高增殖,、功能獨(dú)立（helper-independent）的T細(xì)胞給予接受T細(xì)胞治療的所有患者”。
他補(bǔ)充說(shuō)：“幸運(yùn)的是,，我們已經(jīng)能夠?qū)崿F(xiàn)這一目標(biāo),，并在正在開(kāi)展相關(guān)研究,。研究中病人在治療過(guò)程中給予了這些獨(dú)立的輔助性T細(xì)胞。
結(jié)果表明11例患者中一人病情至少在三年內(nèi)得到了持續(xù)性的完全緩解,。另外四個(gè)病人體內(nèi)癌細(xì)胞的生長(zhǎng)經(jīng)歷了短暫的停止過(guò)程,。
在他們接受來(lái)自自身的T細(xì)胞輸注之前，所有患者均采用一種通常治療淋巴瘤的化療藥物-環(huán)磷酰胺以高劑量治療,。但在這種情況下,，環(huán)磷酰胺是用來(lái)消除所有患者體內(nèi)的淋巴細(xì)胞白血細(xì)胞。這樣做會(huì)刺激身體釋放有助于產(chǎn)生更多T細(xì)胞的生長(zhǎng)因子,。
接種細(xì)胞后后,，為進(jìn)一步促進(jìn)T細(xì)胞生長(zhǎng)，11例患者中有8名還接受低劑量的白細(xì)胞介素-2（IL-2）生長(zhǎng)因子,。
在病情得到完全緩解的患者以及疾病得到暫時(shí)控制的4名患者中,，有8名患者使用了低劑量的IL-2。
11例中的其余3名患者使用了高劑量的IL-2,，在這3人中，兩人病情也得到暫時(shí)性控制,，但該劑量的IL-2帶來(lái)了更多毒副作用,。
總的來(lái)說(shuō)，除了那些病情得到完全緩解的患者,，在輸注T細(xì)胞后的12至19周內(nèi)黑色素瘤患者病情的惡化程度都有所控制,。
至于為什么有些患者在接受治療后要比別人更好，Yee認(rèn)為盡管患者之間有個(gè)體差異,，但造成差異的主要原因是注入的T??細(xì)胞在體內(nèi)能否持續(xù)存在,。
Yee說(shuō)：“這項(xiàng)試驗(yàn)表明我們還有很長(zhǎng)一段路要走，但研究確實(shí)就如何創(chuàng)造出最好的環(huán)境,，以便使用“過(guò)繼傳輸”（adoptively transferred）的腫瘤特異性T細(xì)胞得到了兩個(gè)關(guān)鍵結(jié)果,。
第一個(gè)關(guān)鍵發(fā)現(xiàn)是：?jiǎn)斡酶邉┝凯h(huán)磷酰胺是安全的，相比其他化療藥物,，環(huán)磷酰胺能讓T細(xì)胞在體內(nèi)持續(xù)更長(zhǎng)時(shí)間,，但也有其他研究表明事實(shí)并非如此。
其他關(guān)鍵發(fā)現(xiàn)是,，注入到患者體內(nèi)的CD8+T細(xì)胞克隆可以持久,。Yee和他的同事認(rèn)為這是由于它們來(lái)源于可以對(duì)抗癌癥和感染的“中央記憶T細(xì)胞”。
Yee說(shuō)：“當(dāng)我們將注入它們作為克隆注射入體內(nèi)后,，它們會(huì)恢復(fù)成早期的記憶性T細(xì)胞”,。
他補(bǔ)充說(shuō)：“這是非常重要的，因?yàn)檫@些類型的細(xì)胞在患者體內(nèi)具有較高的激增潛力”。
Yee和他的同事們還發(fā)現(xiàn)兩名患者體內(nèi)IL-7生長(zhǎng)因子受體,、CD28受體呈上調(diào)跡象,。IL-7生長(zhǎng)因子受體、CD28受體對(duì)促進(jìn)T細(xì)胞生長(zhǎng)非常重要,。例如CD28編碼一種有利于T細(xì)胞繁殖和存活的蛋白質(zhì),。
這表明克隆細(xì)胞的功能是獨(dú)立的，因?yàn)樗麄儼l(fā)現(xiàn)不需要其他任何生長(zhǎng)促進(jìn)劑的幫助,。
Yee認(rèn)為在未來(lái),，可以使用其他類型的白細(xì)胞介素生長(zhǎng)因子、甚至疫苗來(lái)開(kāi)展研究,，以提高身體對(duì)注入體內(nèi)T細(xì)胞的反應(yīng),。
資金來(lái)源于國(guó)家衛(wèi)生部和國(guó)家癌癥研究所以及Burroughs Wellcome基金轉(zhuǎn)化研究的臨床科學(xué)家獎(jiǎng)。（生物谷：Bioon）
doi:10.1073/pnas.1113748109
PMC:
PMID:
Transferred melanoma-specific CD8+ T cells persist, mediate tumor regression, and acquire central memory phenotype
Aude G. Chapuis, John A. Thompson, Kim A. Margolin, Rebecca Rodmyre, Ivy P. Lai, Kaye Dowdy, Erik A. Farrar, Shailender Bhatia, Daniel E. Sabath, Jianhong Cao, Yongqing Li, and Cassian Yee
Adoptively transferred tumor-specific T cells offer the potential for non–cross-resistant therapy and long-term immunoprotection. Strategies to enhance in vivo persistence of transferred T cells can lead to improved antitumor efficacy. However, the extrinsic (patient conditioning) and intrinsic (effector cell) factors contributing to long-term in vivo persistence are not well-defined. As a means to enhance persistence of infused T cells in vivo and limit toxicity, 11 patients with refractory, progressive metastatic melanoma received cyclophosphamide alone as conditioning before the infusion of peripheral blood mononuclear cell-derived, antigen-specific, CD8+ cytotoxic T-lymphocyte (CTL) clones followed by low-dose or high-dose IL-2. No life-threatening toxicities occurred with low-dose IL-2. Five of 10 evaluable patients had stable disease at 8 wk, and 1 of 11 had a complete remission that continued for longer than 3 y. On-target autoimmune events with the early appearance of skin rashes were observed in patients with stable disease or complete remission at 4 wk or longer. In vivo tracking revealed that the conditioning regimen provided a favorable milieu that enabled CTL proliferation early after transfer and localization to nonvascular compartments, such as skin and lymph nodes. CTL clones, on infusion, were characterized by an effector memory phenotype, and CTL that persisted long term acquired phenotypic and/or functional qualities of central memory type CTLs in vivo. The use of a T-cell product composed of a clonal population of antigen-specific CTLs afforded the opportunity to demonstrate phenotypic and/or functional conversion to a central memory type with the potential for sustained clinical benefit.
