嗎啉基又稱嗎啉（Morpholino）,，是一種用來修飾基因表現(xiàn)的分子。在分子生物學(xué)中,，嗎啉基除了組合成寡核苷酸之外,，也可能出現(xiàn)在其他分子中。“Morpholino”指其寡核苷酸形式,，也就是磷酰二胺嗎啉代寡核苷酸（phosphorodiamidate morpholino oligomers,，PMO）。嗎啉基是對天然核苷酸結(jié)構(gòu)重新設(shè)計(jì)獲得的合成分子,。長度多為25個(gè)堿基,，以標(biāo)準(zhǔn)核苷酸堿基配對的方式與RNA互補(bǔ)結(jié)合。在結(jié)構(gòu)上來看,，嗎啉基與DNA的區(qū)別在于盡管前者有標(biāo)準(zhǔn)的核苷酸堿基,，這些堿基卻連接在嗎啉環(huán)上，而非脫氧核糖環(huán),。嗎啉可以通過占據(jù)體內(nèi)mRNA與其它分子作用位點(diǎn)來發(fā)生作用,。
最近，美國猶他大學(xué)的Balamurali K. Ambati等人發(fā)現(xiàn)：嗎啉基可以提升可溶性血管內(nèi)皮生長因子受體-1（Flt-1）的表達(dá),，結(jié)果減少了眼部及腫瘤中的血管生成,。相關(guān)結(jié)果發(fā)表在3月15日的《公共科學(xué)圖書館—綜合》（PLoS One）上。
幾種常見的視覺問題及癌癥的發(fā)病過程中,，都會涉及到新生血管生成,。已知可溶性Flt-1（sFlt-1）是由Flt-1基因選擇性剪接表達(dá)而成，在剪接過程中保留了Flt-1配體結(jié)合區(qū)域,，但是缺少Flt-1蛋白的跨膜結(jié)構(gòu)域及細(xì)胞內(nèi)激酶結(jié)構(gòu)域,。因此，sFlt-1成為了血管內(nèi)皮生長因子A（VEGF-A） 調(diào)節(jié)血管生成的內(nèi)源性抑制物,。研究發(fā)現(xiàn),，合成的嗎啉基低聚物可以調(diào)節(jié)Flt-1的選擇性剪接的表達(dá)多樣性,。為此，研究人員設(shè)想,，嗎啉基引起的sFlt-1上調(diào)可能會抑制新生血管生成,。
實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，嗎啉基低聚物可以目的性的作用于Flt-1 mRNA外顯子和內(nèi)顯子13結(jié)點(diǎn),，促進(jìn)比膜偶聯(lián)受體更多的可溶性受體的表達(dá),。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在由激光引起的基因拷貝數(shù)變異（CNV）以及乳腺癌中,，損傷的組織量得到了有效的減少,。因此，嗎啉基引起的sFlt-1上調(diào)確實(shí)抑制了新生血管的生成,。這為治療惡性血管生成疾病提供了一個(gè)新的思路,。（生物谷Bioon.com）
doi: 10.1371/journal.pone.0033576
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PMID:
Morpholino-Mediated Increase in Soluble Flt-1 Expression Results in Decreased Ocular and Tumor Neovascularization
Leah A. Owen, Hironori Uehara, Judd Cahoon, Wei Huang, Jacquelyn Simonis, Balamurali K. Ambati.
Angiogenesis is a key process in several ocular disorders and cancers. Soluble Flt-1 is an alternatively spliced form of the Flt-1 gene that retains the ligand-binding domain, but lacks the membrane-spanning and intracellular kinase domains of the full-length membrane bound Flt-1 (mbFlt-1) protein. Thus, sFlt-1 is an endogenous inhibitor of VEGF-A mediated angiogenesis. Synthetic morpholino oligomers directed against splice site targets can modulate splice variant expression. We hypothesize that morpholino-induced upregulation of sFlt-1 will suppress angiogenesis in clinically relevant models of macular degeneration and breast cancer.Morpholino oligomers targeting the VEGFR1 mRNA exon/intron 13 junction promote production of soluble FLT-1 over membrane bound FLT-1, resulting in suppression of lesional volume in laser induced CNV and breast adenocarcinoma. Thus, morpholino manipulation of alternative splicing offers translational potential for therapy of angiogenic disorders.
