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對(duì)癌癥患者而言,，耐藥性是一個(gè)嚴(yán)重性問(wèn)題：藥物治療剛開始有一些療效，但是過(guò)一段時(shí)間之后,，不能發(fā)揮作用。如今,，來(lái)自美國(guó)桑福德-伯納姆醫(yī)學(xué)研究所(Sanford-Burnham Medical Research Institute)的研究人員發(fā)現(xiàn)癌細(xì)胞如何對(duì)藥物MLN4924產(chǎn)生耐受性,。這種實(shí)驗(yàn)性藥物當(dāng)前正在許多I期和II/III期臨床試驗(yàn)中接受測(cè)試以便確定它抵抗幾種不同類型癌癥(包括多發(fā)性骨髓瘤、白血病和淋巴瘤)的療效,。相關(guān)研究結(jié)果于2012年3月19日在線發(fā)表在Cell Reports期刊上,。
這項(xiàng)研究顯示MLN4924耐受性癌細(xì)胞逃避死亡是因?yàn)檫@種藥物的作用靶標(biāo)---NEDD8活化酶(NEDD8-activating enzyme, NAE)存在一個(gè)簡(jiǎn)單的突變從而阻止該藥物結(jié)合到癌細(xì)胞上。為了揭示這種機(jī)制,，研究人員也開發(fā)出一種相對(duì)快速和低成本的實(shí)驗(yàn)方法,，而且它能夠被用來(lái)預(yù)測(cè)尚未開始接受治療的癌癥患者對(duì)這種藥物或其他藥物作出的反應(yīng)，從而實(shí)現(xiàn)個(gè)人化癌癥治療,。
論文通訊作者和美國(guó)國(guó)家癌癥研究所指定的桑福德-伯納姆醫(yī)學(xué)研究所癌癥中心助理教授Matthew Petroski博士說(shuō),，“由于基因變異,，一些腫瘤可能要比其他腫瘤更容易對(duì)某種治療產(chǎn)生抗性。為一個(gè)人探索合適的治療方法是一種令人沮喪的和代價(jià)昂貴地反復(fù)試錯(cuò)的過(guò)程,。我們?cè)谶@項(xiàng)研究中開發(fā)出的這種方法能夠確定腫瘤細(xì)胞耐受一種抗癌藥物的機(jī)制,，從而讓我們開始了解這種耐藥機(jī)制是否對(duì)其他藥物也是如此，從而潛在性地節(jié)省時(shí)間和金錢”,，
MLN4924：大有希望的抗癌藥物
MLN4924通過(guò)結(jié)合NEDD8活化酶并讓它失活的方式殺死大多數(shù)癌細(xì)胞,。泛素結(jié)合酶8(NEDD8)和控制它的那些酶是泛素蛋白酶體系統(tǒng)(ubiquitin proteasome system)的一部分。這種復(fù)雜的酶網(wǎng)絡(luò)給蛋白加上一個(gè)泛素分子標(biāo)簽,。一旦蛋白收到泛素的“死亡之吻(kiss of death)”,，它就被送到細(xì)胞中的“絞肉機(jī)(meat grinder)”，即蛋白酶體,，而被降解,。根據(jù)是哪些蛋白被摧毀，這種途徑有助于控制幾乎所有的細(xì)胞功能,，然而在癌癥中,，該途徑卻經(jīng)常發(fā)生變化。
當(dāng)MLN4924關(guān)閉NEDD8時(shí),，泛素蛋白酶體系統(tǒng)的一個(gè)關(guān)鍵性組成部分NEDD8活化酶功能失常,，癌細(xì)胞不能繼續(xù)增殖而死亡。
根據(jù)Petroski的說(shuō)法,，找到新的方法來(lái)靶向泛素蛋白酶體系統(tǒng)并阻止它降解關(guān)鍵性蛋白是一個(gè)大希望的研究領(lǐng)域,，有可能導(dǎo)致人們開發(fā)出強(qiáng)效的新抗癌療法。
癌細(xì)胞如何逃避MLN4924作用
Petroski與他的實(shí)驗(yàn)室研究人員(包括論文第一作者Julia Toth博士)發(fā)現(xiàn)MLN4924在實(shí)驗(yàn)室測(cè)試中殺死99%以上的癌細(xì)胞,。然而也有少量癌細(xì)胞存活下來(lái),。
在這些少量但是比較重要的耐受藥物MLN4924的癌細(xì)胞群體中，Petroski領(lǐng)導(dǎo)的研究小組發(fā)現(xiàn)NEDD8活化酶存在一個(gè)突變,。這些癌細(xì)胞只需在編碼這種酶的基因上單個(gè)核苷酸發(fā)生單個(gè)突變而就可以存活下來(lái),。
癌細(xì)胞抵抗藥物MLN4924機(jī)制。
“格列衛(wèi)(Gleevec,，譯者注：目前治療一種特殊類型白血病的最有效的藥物)和其他抗癌藥物通過(guò)結(jié)合另一類酶即激酶并讓它們失活而發(fā)揮作用,，然而當(dāng)它們的靶蛋白發(fā)生突變時(shí)，這些藥物也失去了藥效,。但是這是第一次在一種藥物靶向泛素蛋白酶體系統(tǒng)的一個(gè)酶組分的過(guò)程中鑒定出這種機(jī)制,。”
理解癌細(xì)胞如何成功地逃避MLN4924導(dǎo)致的死亡，可能有助于科學(xué)家們對(duì)這種藥物或者其他靶向泛素蛋白酶體系統(tǒng)的藥物進(jìn)行改造以便進(jìn)一步增強(qiáng)它們的療效性,。接下來(lái),，除了開發(fā)實(shí)驗(yàn)室測(cè)試方法來(lái)確定一種藥物的療法之外，Petroski和他的研究小組如今正在利用這種知識(shí)發(fā)現(xiàn)新的抗癌藥物,，特別是能夠規(guī)避這種新發(fā)現(xiàn)的耐藥性機(jī)制的藥物,。(生物谷：towersimper編譯)
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doi:10.1016/j.celrep.2012.02.006
PMC:
PMID:
A Gatekeeper Residue for NEDD8-Activating Enzyme Inhibition by MLN4924
Julia I. Toth, Li Yang, Russell Dahl, Matthew D. Petroski
Inhibition of NEDD8-activating enzyme (NAE) has emerged as a highly promising approach to treat cancer through the adenosine sulfamate analog MLN4924. Here, we show that selective pressure results in HCT116 colorectal carcinoma cells with decreased MLN4924 sensitivity and identify a single-nucleotide transition that changes alanine 171 to threonine (A171T) of the NAE subunit UBA3. This reduces the enzyme's affinity for MLN4924 and ATP while increasing NEDD8 activation at physiological ATP concentrations. Expression of UBA3 A171T is sufficient to decrease MLN4924 sensitivity of naive HCT116 cells, indicating that it is a dominant suppressor of MLN4924-mediated cell death. Our data suggest that the on-target potency of MLN4924 selects for a point mutation in NAE that overcomes the molecule's inhibitory effects, allowing cancer cell survival.
