3月29日,，國(guó)際著名評(píng)論雜志Nature Reviews Cancer在線刊登了一篇評(píng)論“細(xì)胞微環(huán)境：強(qiáng)迫服從”（Microenvironment：Enforced compliance），文章中，作者針對(duì)無(wú)性繁殖腫瘤細(xì)胞早期的生長(zhǎng)變化進(jìn)行了精彩的評(píng)論,。
Cheuk Leung和Joan Brugge已經(jīng)發(fā)現(xiàn),，從一個(gè)抑制上皮細(xì)胞中排出一個(gè)突變細(xì)胞的過(guò)程在建立無(wú)性系產(chǎn)物中是非常重要的。而搞清促進(jìn)早期無(wú)性繁殖腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的最初變化是開(kāi)發(fā)出更有效的癌癥療法,，以及預(yù)防癌癥所必須的,。
三維培養(yǎng)條件的使用極大地改善了我們對(duì)于腫瘤在一個(gè)上皮細(xì)胞環(huán)境中發(fā)育的了解。當(dāng)MCF10A細(xì)胞——一種人類(lèi)非轉(zhuǎn)化乳腺上皮細(xì)胞系——在人工基底膜中生長(zhǎng)時(shí),，它們形成了由圍繞在一個(gè)中空管腔周?chē)耐鈱訕O化上皮細(xì)胞構(gòu)成的像腺泡一樣的結(jié)構(gòu),。利用一種可誘導(dǎo)的基因表達(dá)系統(tǒng)在一個(gè)腺泡中僅有的一個(gè)單細(xì)胞中表達(dá)致癌基因，作者發(fā)現(xiàn),，有效的致癌基因,，例如MYC、myristolated AKT (myrAKT),，以及來(lái)自人乳頭狀瘤病毒16和細(xì)胞周期蛋白D1（CCND1）的E7,，都不會(huì)導(dǎo)致無(wú)性系產(chǎn)物，與當(dāng)所有細(xì)胞在一個(gè)表達(dá)這些致癌基因的腺泡中時(shí)增生過(guò)多的生長(zhǎng)是不一樣的,。相比之下,，ERBB2——一種在30%乳腺癌中過(guò)度表達(dá)的受體酩氨酸激酶——的表達(dá)導(dǎo)致ERBB2表達(dá)細(xì)胞排出到管腔及其增生物中。一個(gè)類(lèi)似的結(jié)果出現(xiàn)在主要的小鼠乳腺上皮細(xì)胞中,，還有在三維培養(yǎng)中展示了細(xì)胞極性的一個(gè)卵巢細(xì)胞系中,。有趣的是，細(xì)胞增殖的抑制并沒(méi)有阻止ERBB2表達(dá)細(xì)胞的排出,。
源自ERBB2的下游信號(hào)包含MAPK途徑和PI3K途徑,，并且這些途徑的抑制劑表明MAP2K1–ERK途徑的激活被涉及到受ERBB2調(diào)節(jié)的排出。實(shí)際上,，ERK轉(zhuǎn)錄控制目標(biāo)ETS1同時(shí)也促進(jìn)了細(xì)胞的排出,。這種轉(zhuǎn)錄因子的表達(dá)驅(qū)使基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）的表達(dá)，同時(shí)MMP活性的抑制阻礙了被ERBB2——一種結(jié)構(gòu)性激活的MAP2K1突變和ETS1——所驅(qū)動(dòng)的細(xì)胞排出,。重要的是,，這同時(shí)防止了ERBB2表達(dá)細(xì)胞的增生，并且MMP14在單個(gè)細(xì)胞中的表達(dá)足以誘發(fā)細(xì)胞排出,，而不是管腔中的增生,。
作者注意到，在腺泡中環(huán)繞在單個(gè)ERBB2表達(dá)細(xì)胞周?chē)幕け环纸饬?，并且表達(dá)ERBB2的細(xì)胞具有與覆蓋著人工基底膜的板材的受損黏附,。此外,，通過(guò)敲掉踝蛋白1的細(xì)胞陣列黏附的破壞使得細(xì)胞能夠向管腔遷移,。這些結(jié)果表明，上皮環(huán)境的破壞是促進(jìn)攜帶著致癌突變的細(xì)胞產(chǎn)物的關(guān)鍵。為了對(duì)此進(jìn)行支持,，表達(dá)myrAKT的單個(gè)細(xì)胞實(shí)施的排出（利用MMP14的表達(dá)）導(dǎo)致了無(wú)性系產(chǎn)物,。類(lèi)似的結(jié)果在過(guò)度表達(dá)MYC的細(xì)胞中并不明顯，這或許是由于一旦進(jìn)入管腔,，這些細(xì)胞展示了很高水平的細(xì)胞凋亡,，表明在這一階段，這種細(xì)胞凋亡的抑制是很重要的,。此外，細(xì)胞—細(xì)胞通過(guò)p120連環(huán)蛋白的相互作用的破壞使得單個(gè)myrAKT-或MYC-表達(dá)細(xì)胞在破壞腺泡上皮細(xì)胞的背景下增殖。
這些結(jié)果表明,，當(dāng)留在一個(gè)有結(jié)構(gòu)的,、完整的上皮細(xì)胞中時(shí)，具有前增生性致癌突變的細(xì)胞很可能要受到檢查,。然而,，細(xì)胞脫離這一環(huán)境的運(yùn)動(dòng)，例如由于炎癥或受傷產(chǎn)生的結(jié)果,，對(duì)于增殖是被許可的,。（生物谷 bioon.com）
doi:10.1038/nrc3240
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Microenvironment: Enforced compliance
Nicola McCarthy
Understanding the initial changes that promote early, clonal tumour cell growth is essential both for the development of more effective cancer treatments and for cancer prevention. Cheuk Leung and Joan Brugge have found that processes that enable the extrusion of a mutant cell from a constraining epithelium are important in establishing clonal outgrowth.
