3月29日,，國際著名評論雜志Nature Reviews Cancer在線刊登了一篇評論“細胞微環(huán)境：強迫服從”（Microenvironment：Enforced compliance）,，文章中，作者針對無性繁殖腫瘤細胞早期的生長變化進行了精彩的評論,。
Cheuk Leung和Joan Brugge已經(jīng)發(fā)現(xiàn),，從一個抑制上皮細胞中排出一個突變細胞的過程在建立無性系產(chǎn)物中是非常重要的。而搞清促進早期無性繁殖腫瘤細胞生長的最初變化是開發(fā)出更有效的癌癥療法,，以及預防癌癥所必須的,。
三維培養(yǎng)條件的使用極大地改善了我們對于腫瘤在一個上皮細胞環(huán)境中發(fā)育的了解。當MCF10A細胞——一種人類非轉(zhuǎn)化乳腺上皮細胞系——在人工基底膜中生長時,，它們形成了由圍繞在一個中空管腔周圍的外層極化上皮細胞構(gòu)成的像腺泡一樣的結(jié)構(gòu),。利用一種可誘導的基因表達系統(tǒng)在一個腺泡中僅有的一個單細胞中表達致癌基因，作者發(fā)現(xiàn),，有效的致癌基因,，例如MYC、myristolated AKT (myrAKT),，以及來自人乳頭狀瘤病毒16和細胞周期蛋白D1（CCND1）的E7,，都不會導致無性系產(chǎn)物，與當所有細胞在一個表達這些致癌基因的腺泡中時增生過多的生長是不一樣的,。相比之下,，ERBB2——一種在30%乳腺癌中過度表達的受體酩氨酸激酶——的表達導致ERBB2表達細胞排出到管腔及其增生物中。一個類似的結(jié)果出現(xiàn)在主要的小鼠乳腺上皮細胞中,，還有在三維培養(yǎng)中展示了細胞極性的一個卵巢細胞系中,。有趣的是，細胞增殖的抑制并沒有阻止ERBB2表達細胞的排出,。
源自ERBB2的下游信號包含MAPK途徑和PI3K途徑,，并且這些途徑的抑制劑表明MAP2K1–ERK途徑的激活被涉及到受ERBB2調(diào)節(jié)的排出。實際上,，ERK轉(zhuǎn)錄控制目標ETS1同時也促進了細胞的排出,。這種轉(zhuǎn)錄因子的表達驅(qū)使基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）的表達，同時MMP活性的抑制阻礙了被ERBB2——一種結(jié)構(gòu)性激活的MAP2K1突變和ETS1——所驅(qū)動的細胞排出,。重要的是,，這同時防止了ERBB2表達細胞的增生，并且MMP14在單個細胞中的表達足以誘發(fā)細胞排出,，而不是管腔中的增生,。
作者注意到，在腺泡中環(huán)繞在單個ERBB2表達細胞周圍的基膜被分解了,，并且表達ERBB2的細胞具有與覆蓋著人工基底膜的板材的受損黏附,。此外，通過敲掉踝蛋白1的細胞陣列黏附的破壞使得細胞能夠向管腔遷移,。這些結(jié)果表明,，上皮環(huán)境的破壞是促進攜帶著致癌突變的細胞產(chǎn)物的關(guān)鍵。為了對此進行支持,，表達myrAKT的單個細胞實施的排出（利用MMP14的表達）導致了無性系產(chǎn)物,。類似的結(jié)果在過度表達MYC的細胞中并不明顯，這或許是由于一旦進入管腔,，這些細胞展示了很高水平的細胞凋亡,，表明在這一階段，這種細胞凋亡的抑制是很重要的,。此外,，細胞—細胞通過p120連環(huán)蛋白的相互作用的破壞使得單個myrAKT-或MYC-表達細胞在破壞腺泡上皮細胞的背景下增殖。
這些結(jié)果表明,，當留在一個有結(jié)構(gòu)的,、完整的上皮細胞中時，具有前增生性致癌突變的細胞很可能要受到檢查,。然而,，細胞脫離這一環(huán)境的運動，例如由于炎癥或受傷產(chǎn)生的結(jié)果,，對于增殖是被許可的,。（生物谷 bioon.com）
doi:10.1038/nrc3240
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Microenvironment: Enforced compliance
Nicola McCarthy
Understanding the initial changes that promote early, clonal tumour cell growth is essential both for the development of more effective cancer treatments and for cancer prevention. Cheuk Leung and Joan Brugge have found that processes that enable the extrusion of a mutant cell from a constraining epithelium are important in establishing clonal outgrowth.
