近日,，國際著名雜志Nature Reviews Cancer在線刊登了一篇評論文章“Metabolism: Unmasking an oncometabolite,，”。異檸檬酸脫氫酶1（IDH1）與IDH2在一個神經(jīng)膠質(zhì)瘤和白血病子集中發(fā)生了突變,。這些酶的突變賦予它們以新的功能：2-羥戊二酸（2HG）的產(chǎn)生代替α-酮戊二酸（α-KG）,。新的數(shù)據(jù)表明，2HG通過對DNA,、組蛋白甲基化,、缺氧誘導(dǎo)因子1α（HIF1α）和HIF2α的作用改變了基因的轉(zhuǎn)錄。
具有IDH突變的神經(jīng)膠質(zhì)瘤具有一個CpG島狀甲基化表型（CIMP）,，為了確定這些情況是否聯(lián)系在一起,，Timothy Chan和同事在表達(dá)野生型IDH1或突變IDH1的同基因星形膠質(zhì)細(xì)胞中比較了DNA的甲基化模式。突變IDH1的表達(dá)導(dǎo)致了DNA甲基化的變化：主要甲基化加上一些低甲基化的區(qū)域,。表達(dá)突變IDH1的星形膠質(zhì)細(xì)胞中的甲基化的變化反映了CIMP-陽性神經(jīng)膠質(zhì)瘤中的甲基化模式,。在較低級別神經(jīng)膠質(zhì)瘤（LGGs）中的基因集富集分析在表達(dá)突變IDH1的星形膠質(zhì)細(xì)胞和具有CIMP的神經(jīng)膠質(zhì)瘤之間受影響的基因中識別出一種重要的調(diào)和關(guān)系。此外,，由在表達(dá)突變IDH1的細(xì)胞中被下調(diào)的17個基因構(gòu)成的一個基因表達(dá)信號能夠?qū)⒁粋€LGGs的獨立集分類為CIMP陽性或陰性,，表明IDH突變與CIMP關(guān)系非常緊密。染色質(zhì)免疫沉淀反應(yīng)試驗表明,，在表達(dá)突變IDH1的細(xì)胞中甲基化的基因與H3K9和H3K27組蛋白甲基化中的改變有關(guān),，表明組蛋白標(biāo)記中的改變可能有助于DNA甲基化。這些作者還發(fā)現(xiàn),，表達(dá)突變IDH1的星形膠質(zhì)細(xì)胞發(fā)育出一個與DNA甲基化相呼應(yīng)的像干細(xì)胞一樣的表型,，表明突變IDH1可能防止了分化。
Craig Thompson和同事在一篇論文中報告了一種對分化的抑制,?；虮磉_(dá)和基因本體論分析表明，相對于沒有突變的對照組,，星形膠質(zhì)細(xì)胞和膠質(zhì)細(xì)胞分化基因在IDH突變的細(xì)胞中被高度區(qū)別地表達(dá),。2HG的功能類似于α-KG的依賴Jumonji - C組蛋白去甲基化酶（JHDMs）的一個競爭性抑制劑,。IDH1或IDH2突變體在293T細(xì)胞中的表達(dá)導(dǎo)致了組蛋白甲基化水平的增長，特別是在抑制組蛋白標(biāo)記H3K9me3和H3K27me3中,。此外,，小鼠3T3-L1細(xì)胞分化為脂肪細(xì)胞被突變體IDH2的表達(dá)，或2HG的一種細(xì)胞滲透形式的存在所抑制,。這些作者同時強調(diào),，JMJD2C——一種H3K9-特定JHDM——的水平在分化的3T3-L1細(xì)胞中被增加。一項體外組蛋白脫甲基試驗證明,，在α-KG存在的前提下,，JMJD2C能夠移除H3K9me3和H3K9me2的標(biāo)記，并且這種反應(yīng)被2HG競爭性地抑制,。對抗JMJD2C的小干涉RNA也抑制了脂肪細(xì)胞的分化,，表明從組蛋白去除H3K9甲基化標(biāo)記是分化所必須的。突變體IDH1在永生的正常人體星形膠質(zhì)細(xì)胞中的表達(dá)增強了來自通道12的H3K9甲基化標(biāo)記,，同時突變體IDH1 R132H在主要小鼠神經(jīng)球培養(yǎng)基中的表達(dá)阻止了它們的分化,。
除了DNA和組蛋白甲基化的變化之外，William Kaelin和同事還發(fā)現(xiàn)與被抑制的2HG的S-對映體不同,，R-對映體——這是由突變體IDH1和IDH2生產(chǎn)的形式——可以促進(jìn)HIFα脯氨酰4-羥化酶（EGLN1,、EGLN2和一個程度較輕，EGLN3）的活性,。(R)-2HG并沒有激活其他α-KG-依賴酶,，包括JMJD2D和TET1及TET2甲基胞嘧啶羥化酶，所有這些都被(S)-2HG和 (R)-2HG所抑制,。更多的調(diào)查揭示,，(R)-2HG的功能類似于在HIF1α的脯氨酰羥基化中的針對EGLN1的一個聯(lián)合基質(zhì)。于此相符合的是,，HIF1α和HIF2α的穩(wěn)定性在中間通道（9-15）人體星形膠質(zhì)細(xì)胞表達(dá)突變體IDH1中被減少了,，并且一個遲鈍的HIF1α對缺氧的響應(yīng)在源自兩個具有IDH1 R132H突變體的少突神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的細(xì)胞系，以及在R132H被內(nèi)生IDH1位點所表達(dá)的突變體同基因的HCT116結(jié)腸直腸癌細(xì)胞系中很明顯,。此外,，HIF1α利用短發(fā)卡RNA在永生人體星形膠質(zhì)細(xì)胞的下調(diào)增強了它們在軟瓊脂中的生長，并且一種類似的效應(yīng)被發(fā)現(xiàn)于當(dāng)EGLN1被過度在這些細(xì)胞中表達(dá)時,。相反地,，在表達(dá)突變體IDH1的晚期通道細(xì)胞中敲掉EGLN1能夠抑制增殖。來自《癌癥基因組圖譜》的基因表達(dá)數(shù)據(jù)也表明,，具有IDH突變的原神經(jīng)瘤已經(jīng)減少了HIF-響應(yīng)基因的表達(dá)水平,。這些作者斷言，(R)-2HG的積聚通過與減少HIF表達(dá)有關(guān)的一種機(jī)制促進(jìn)了轉(zhuǎn)化,。（生物谷Bioon.com）
doi:10.1038/nrc3248
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Metabolism: Unmasking an oncometabolite
Nicola McCarthy
Isocitrate dehydrogenase 1 (IDH1) and IDH2 are mutated in a subset of gliomas and leukaemias. Mutation of these enzymes endows them with a new function: the generation of 2-hydroxyglutarate (2HG) instead of α-ketoglutarate (α-KG).
