近日,，冷泉港實(shí)驗(yàn)室（CSHL）科學(xué)家說(shuō)：顯著改善癌癥對(duì)現(xiàn)有的“經(jīng)典”的化療藥物常見(jiàn)的反應(yīng)，改變癌細(xì)胞與周?chē)?xì)胞（腫瘤微環(huán)境）的相互作用,，可以提高抗癌藥物的功效,。
冷泉港實(shí)驗(yàn)室助理教授Mikala Egeblad和她的研究小組在Cancer Cell雜志發(fā)表文章，使用“活體顯微鏡”觀察小鼠腫瘤中的癌細(xì)胞對(duì)已經(jīng)廣泛使用的化療藥物阿霉素做出反應(yīng),。他們發(fā)現(xiàn)這兩個(gè)調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境因子（基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）和免疫信號(hào)分子趨化因子）的選擇性抑制能使得小鼠乳腺腫瘤對(duì)藥物更加敏感,。
眾所周知，腫瘤細(xì)胞中的基因突變和表觀遺傳變化有助于腫瘤提高抵抗治療的能力,。但腫瘤組織中除了癌細(xì)胞外,，還含有許多其他類(lèi)型細(xì)胞,。令人驚訝的一點(diǎn)因素，這些非癌變細(xì)胞（基質(zhì)細(xì)胞）分泌的因子是如何影響腫瘤耐藥性的,。這些基質(zhì)細(xì)胞包括白細(xì)胞,。
Egeblad的研究小組利用實(shí)時(shí)顯微成像觀察了癌細(xì)胞對(duì)腫瘤微環(huán)境中的阿霉素做出了怎么樣的反應(yīng)。研究結(jié)果揭示了藥物如何隨著時(shí)間推移移出供給腫瘤營(yíng)養(yǎng)的血管,，在腫瘤不同階段藥物殺死癌細(xì)胞的方式和速度以及腫瘤細(xì)胞之間的相互作用動(dòng)力學(xué)在用藥之前,、期間和用藥后。
Egeblad說(shuō)：我們可以清楚地看到微環(huán)境有助于藥物對(duì)腫瘤的作用,，微環(huán)境通過(guò)調(diào)控血管通透性或滲漏以及炎性細(xì)胞的募集等降低藥物作用,。
Egeblad表示：缺乏編碼MMP9基因的基因工程小鼠體內(nèi)血管通透性好，腫瘤細(xì)胞能更好的響應(yīng)阿霉素,。
她指出,，現(xiàn)有的MMP酶抑制劑在臨床試驗(yàn)中都失敗了。但我們的數(shù)據(jù)表明這些藥物或其他影響血管通透性的藥物,，可以用來(lái)輔助化療,。
冷泉港實(shí)驗(yàn)室團(tuán)隊(duì)采用實(shí)時(shí)成像收集技術(shù)的另一個(gè)重要發(fā)現(xiàn)是，腫瘤組織中最常見(jiàn)的非癌變細(xì)胞--粒細(xì)胞,，在化療期間會(huì)持續(xù)募集到腫瘤部位,。髓細(xì)胞往往被吸引到細(xì)胞死亡部位。研究小組發(fā)現(xiàn)這種吸引力是有CCL2激活信號(hào)引發(fā)的,，CCL2是一類(lèi)趨化因子,，能募集免疫細(xì)胞。
通過(guò)敲除編碼趨化因子受體（CCR2）的基因能夠減少髓細(xì)胞募集到腫瘤部位,。重要的是,，這一做法也增加了阿霉素和另一種常用的化療藥物順鉑的藥效。
冷泉港實(shí)驗(yàn)室團(tuán)隊(duì)現(xiàn)通過(guò)確定腫瘤化療期間如何募集髓細(xì)胞的,，正在尋找提高響應(yīng)化療的腫瘤治療方式,。（生物谷：Bioon.com）
doi:10.1016/j.ccr.2012.02.017
PMC:
PMID:
Imaging Tumor-Stroma Interactions during Chemotherapy Reveals Contributions of the Microenvironment to Resistance
Elizabeth S. Nakasone, Hanne A. Askautrud, Tim Kees, Jae-Hyun Park, Vicki Plaks, Andrew J. Ewald, Miriam Fein, Morten G. Rasch, Ying-Xim Tan, Jing Qiu, Juwon Park, Pranay Sinha, Mina J. Bissell, Eirik Frengen, Zena Werb, Mikala Egeblad
Little is known about the dynamics of cancer cell death in response to therapy in the tumor microenvironment. Intravital microscopy of chemotherapy-treated mouse mammary carcinomas allowed us to follow drug distribution, cell death, and tumor-stroma interactions. We observed associations between vascular leakage and response to doxorubicin, including improved response in matrix metalloproteinase-9 null mice that had increased vascular leakage. Furthermore, we observed CCR2-dependent infiltration of myeloid cells after treatment and that Ccr2 null host mice responded better to treatment with doxorubicin or cisplatin. These data show that the microenvironment contributes critically to drug response via regulation of vascular permeability and innate immune cell infiltration. Thus, live imaging can be used to gain insights into drug responses in situ.
