圣猶大兒童研究醫(yī)院的科學(xué)家發(fā)現(xiàn),，蛋白質(zhì)TopBP1是防止大腦早期形成過程中DNA損傷積累是不可或缺的,，但最新研究發(fā)現(xiàn)蛋白質(zhì)TopBP1也可能作為一種腫瘤抑制基因。
研究人員發(fā)現(xiàn)發(fā)育中的大腦細(xì)胞需要TopBP1來防止DNA鏈被破壞,。研究者也發(fā)現(xiàn)干細(xì)胞和未成熟的細(xì)胞大腦發(fā)育起始階段，比祖細(xì)胞對未修復(fù)的DNA損傷更為敏感,。雖然祖細(xì)胞比干細(xì)胞發(fā)育更先進(jìn),，但祖細(xì)胞仍保留成為一類神經(jīng)元的能力。
這種DNA鏈斷裂具有很大的潛力,，創(chuàng)造突變,，推對正常細(xì)胞惡性腫瘤，說：” 圣裘德遺傳學(xué)系成員Peter McKinnon博士說：當(dāng)我們選擇性地敲除小鼠TopBP1,，我們所看到DNA損傷的量表明TopBP1可能是一種腫瘤抑制基因,。
研究論文發(fā)表在4月22日的Nature Neuroscience雜志上。McKinnon感興趣于DNA修復(fù)系統(tǒng)包括酶ATM和ATR,，DNA修復(fù)系統(tǒng)與癌癥,、神經(jīng)退行性疾病有關(guān)。
TopBP1被稱為激活的ATR,。其他研究人員以前的實(shí)驗(yàn)室研究也表明激活TopBP1對DNA復(fù)制和細(xì)胞增殖不可或缺,。然而這項(xiàng)研究表明：情況并非如此,，在關(guān)閉TopBP1基因后，小鼠大腦胚胎祖細(xì)胞也能不斷分裂,。
McKinnon說：我們發(fā)現(xiàn)TopBP1不是機(jī)械復(fù)制的根本所需,，TopBP1的作用是監(jiān)察DNA損傷。該研究結(jié)果便于我們洞察正常大腦發(fā)育,、DNA損傷修復(fù)機(jī)制及癌癥生物學(xué)
在這項(xiàng)研究中,，研究人員跟蹤研究小鼠發(fā)育大腦的不同階段中TopBP1的缺失對祖細(xì)胞的影響。當(dāng)?shù)鞍踪|(zhì)在早期祖細(xì)胞中被敲除,，其損害是最嚴(yán)重的,。這些迅速分裂的細(xì)胞對下一代祖細(xì)產(chǎn)生影響，參與記憶,、視覺,、運(yùn)動和感覺皮質(zhì)結(jié)構(gòu)。當(dāng)TopBP1在早期祖細(xì)胞中被沉默時(shí),，大腦皮層就不會發(fā)育發(fā)展,。
研究人員使用低劑量輻射后發(fā)現(xiàn)早期祖細(xì)胞比產(chǎn)生一兩天后的祖細(xì)胞對DNA鏈斷裂更敏感。研究人員指出：新生祖細(xì)胞的DNA損傷的可能性有不同的門檻（閾值）,。
McKinnon說：這些結(jié)果表明TopBP1對維持基因組的完整性起著至關(guān)重要的作用,。雖然TopBP1并不是負(fù)責(zé)修復(fù)損壞的DNA鏈的唯一蛋白質(zhì)，但這項(xiàng)研究表明TopBP1起著非常獨(dú)特的作用,。當(dāng)研究人員關(guān)閉小鼠發(fā)育皮層中另外兩個(gè)重要的修復(fù)因子--蛋白質(zhì)Lig4和XRCC1時(shí)，比TopBP1缺失時(shí)所造成的嚴(yán)重缺陷要少得多,。（生物谷：Bioon.com）
doi:10.1038/nn.3097
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Neurogenesis requires TopBP1 to prevent catastrophic replicative DNA damage in early progenitors
Youngsoo Lee Sachin Katyal Susanna M Downing Jingfeng Zhao Helen R Russell Peter J McKinnon
The rapid proliferation of progenitors during neurogenesis requires a stringent genomic maintenance program to ensure transmission of genetic fidelity. However the essential factors that govern neural progenitor genome integrity are unknown. Here we report that conditional inactivation of mouse TopBP1, a protein linked to DNA replication, and a key activator of the DNA damage response kinase ATR (ataxia telangiectasia and rad3-related) is critical for maintenance of early-born neural progenitors. During cortical development TopBP1 prevented replication-associated DNA damage in Emx1-progenitors which otherwise resulted in profound tissue ablation. Notably, disrupted neurogenesis in TopBP1-depleted tissues was substantially rescued by inactivation of p53 but not of ATM. Our data establish that TopBP1 is essential for preventing replication-associated DNA strand breaks, but is not essential per se for DNA replication. Thus, TopBP1 is crucial for maintaining genome integrity in the early progenitors that drive neurogenesis.
