黑色素瘤是一種致命的而且最具有攻擊性的皮膚癌癥，被認(rèn)為和長期暴露在太陽光之下有關(guān),。近日,，來自美國Dana-Farber癌癥研究所和布羅德研究所的研究人員對25個轉(zhuǎn)移性黑色素腫瘤進(jìn)行了全基因組的測序，研究者證實了慢性的太陽光暴露在發(fā)展為黑色素瘤中的重要作用,，并且揭示了黑色素瘤發(fā)生的重要遺傳改變,。相關(guān)研究成果刊登在了5月9日的國際雜志Nature上,。
在文章中，研究者展示了人類黑色素瘤高分辨率的基因組景觀,，以前的遺傳分析焦點在于許多類型黑色素瘤的外顯子組上,，而且研究者關(guān)注的是提供遺傳編碼產(chǎn)生蛋白質(zhì)的一些小碎片基因。研究者表示,，黑色素瘤的整個基因組包含了豐富的遺傳信息,，通過對25個轉(zhuǎn)移性的黑色素瘤進(jìn)行測序，科學(xué)家們可以黑色素瘤遺傳多樣性的改變,。
研究者Levi A.Garraway表示,，對黑色素瘤進(jìn)行全基因組測序會有一些豐富度的發(fā)現(xiàn)，而這些是在外顯子組中不能夠被捕獲發(fā)現(xiàn)的,。通過進(jìn)行全基因組測序,，你會更精確地看到黑色素瘤基因突變的比例以及不同類型的突變，這樣我們就更有信心來描述由于紫外線誘導(dǎo)所引起的黑色素瘤的基因突變或者誘變,。當(dāng)科學(xué)家開發(fā)出了整個黑色素瘤的基因組數(shù)據(jù)并且對其進(jìn)行廣泛分析后,，他們發(fā)現(xiàn)了病人的遺傳突變和慢性的太陽光暴露有關(guān)，這就更加確定了太陽光損傷對于黑色素瘤發(fā)展的影響,。
人類的黑色素瘤整個基因組的分析第一次展示了許多類型腫瘤的結(jié)構(gòu)性重排的存在,，正如預(yù)期的一樣，科學(xué)家們在24種類型腫瘤中檢測了已知的BRAF突變和NRAS突變,，這些基因都參與了細(xì)胞生長中重要信號分子的傳遞,。更引人注意的是基因PREX2，該基因可以通過關(guān)閉腫瘤已知基因來使得病人患上乳腺癌,，并且在44%的病人中發(fā)生了突變,；PREX2會在遺傳破碎聚集中發(fā)生突變，并且可以加速腫瘤的發(fā)展,，它的突變并不是僅僅發(fā)生在定點位置，而是可以經(jīng)典地開啟癌基因,。研究者Berger表示,，這種樣式的突變和腫瘤抑制基因非常像，但是從功能性的實驗上來講,，它的行為更像是癌基因一樣,。
當(dāng)PREX2功能正常的時候，它會與蛋白PTEN反應(yīng),，PTEN是一個腫瘤抑制基因,，可以靜置正常細(xì)胞的生長，小鼠實驗證明,，PREX2的突變可以刺激腫瘤生長,。研究者表示,，目前他們對于PREX2如何工作仍不清楚，PREX2可能會被劃為一個新的癌癥基因種類,，當(dāng)然了,，研究者未來將視該基因為一個新的治療黑色素瘤的新靶點。
或許PREX2的發(fā)現(xiàn)只是冰山一角,，就好像是PREX2的發(fā)現(xiàn)一樣,，新的黑色素瘤基因仍需要通過新技術(shù)去發(fā)現(xiàn)。（生物谷：T.Shen編譯）
doi:10.1038/nature11071
PMC:
PMID:
Melanoma genome sequencing reveals frequent PREX2 mutations
Michael F. Berger, Eran Hodis, Timothy P. Heffernan, Yonathan Lissanu Deribe, Michael S. Lawrence, Alexei Protopopov, Elena Ivanova, Ian R. Watson, Elizabeth Nickerson, Papia Ghosh, Hailei Zhang, Rhamy Zeid, Xiaojia Ren, Kristian Cibulskis, Andrey Y. Sivachenko, Nikhil Wagle, Antje Sucker, Carrie Sougnez, Robert Onofrio, Lauren Ambrogio, Daniel Auclair, Timothy Fennell, Scott L. Carter, Yotam Drier, Petar Stojanov et al.
Melanoma is notable for its metastatic propensity, lethality in the advanced setting and association with ultraviolet exposure early in life1. To obtain a comprehensive genomic view of melanoma in humans, we sequenced the genomes of 25 metastatic melanomas and matched germline DNA. A wide range of point mutation rates was observed: lowest in melanomas whose primaries arose on non-ultraviolet-exposed hairless skin of the extremities (3 and 14 per megabase (Mb) of genome), intermediate in those originating from hair-bearing skin of the trunk (5–55 per Mb), and highest in a patient with a documented history of chronic sun exposure (111 per Mb). Analysis of whole-genome sequence data identified PREX2 (phosphatidylinositol-3,4,5-trisphosphate-dependent Rac exchange factor 2)—a PTEN-interacting protein and negative regulator of PTEN in breast cancer2—as a significantly mutated gene with a mutation frequency of approximately 14% in an independent extension cohort of 107 human melanomas. PREX2 mutations are biologically relevant, as ectopic expression of mutant PREX2 accelerated tumour formation of immortalized human melanocytes in vivo. Thus, whole-genome sequencing of human melanoma tumours revealed genomic evidence of ultraviolet pathogenesis and discovered a new recurrently mutated gene in melanoma.
