黑色素瘤是一種致命的而且最具有攻擊性的皮膚癌癥，被認(rèn)為和長(zhǎng)期暴露在太陽(yáng)光之下有關(guān),。近日，來(lái)自美國(guó)Dana-Farber癌癥研究所和布羅德研究所的研究人員對(duì)25個(gè)轉(zhuǎn)移性黑色素腫瘤進(jìn)行了全基因組的測(cè)序,，研究者證實(shí)了慢性的太陽(yáng)光暴露在發(fā)展為黑色素瘤中的重要作用,，并且揭示了黑色素瘤發(fā)生的重要遺傳改變,。相關(guān)研究成果刊登在了5月9日的國(guó)際雜志Nature上。
在文章中,，研究者展示了人類(lèi)黑色素瘤高分辨率的基因組景觀,，以前的遺傳分析焦點(diǎn)在于許多類(lèi)型黑色素瘤的外顯子組上，而且研究者關(guān)注的是提供遺傳編碼產(chǎn)生蛋白質(zhì)的一些小碎片基因,。研究者表示,，黑色素瘤的整個(gè)基因組包含了豐富的遺傳信息，通過(guò)對(duì)25個(gè)轉(zhuǎn)移性的黑色素瘤進(jìn)行測(cè)序,，科學(xué)家們可以黑色素瘤遺傳多樣性的改變,。
研究者Levi A.Garraway表示，對(duì)黑色素瘤進(jìn)行全基因組測(cè)序會(huì)有一些豐富度的發(fā)現(xiàn),，而這些是在外顯子組中不能夠被捕獲發(fā)現(xiàn)的,。通過(guò)進(jìn)行全基因組測(cè)序，你會(huì)更精確地看到黑色素瘤基因突變的比例以及不同類(lèi)型的突變,，這樣我們就更有信心來(lái)描述由于紫外線(xiàn)誘導(dǎo)所引起的黑色素瘤的基因突變或者誘變,。當(dāng)科學(xué)家開(kāi)發(fā)出了整個(gè)黑色素瘤的基因組數(shù)據(jù)并且對(duì)其進(jìn)行廣泛分析后，他們發(fā)現(xiàn)了病人的遺傳突變和慢性的太陽(yáng)光暴露有關(guān),，這就更加確定了太陽(yáng)光損傷對(duì)于黑色素瘤發(fā)展的影響,。
人類(lèi)的黑色素瘤整個(gè)基因組的分析第一次展示了許多類(lèi)型腫瘤的結(jié)構(gòu)性重排的存在，正如預(yù)期的一樣,，科學(xué)家們?cè)?4種類(lèi)型腫瘤中檢測(cè)了已知的BRAF突變和NRAS突變,，這些基因都參與了細(xì)胞生長(zhǎng)中重要信號(hào)分子的傳遞。更引人注意的是基因PREX2,，該基因可以通過(guò)關(guān)閉腫瘤已知基因來(lái)使得病人患上乳腺癌,，并且在44%的病人中發(fā)生了突變；PREX2會(huì)在遺傳破碎聚集中發(fā)生突變,，并且可以加速腫瘤的發(fā)展,，它的突變并不是僅僅發(fā)生在定點(diǎn)位置，而是可以經(jīng)典地開(kāi)啟癌基因,。研究者Berger表示,，這種樣式的突變和腫瘤抑制基因非常像，但是從功能性的實(shí)驗(yàn)上來(lái)講,，它的行為更像是癌基因一樣,。
當(dāng)PREX2功能正常的時(shí)候，它會(huì)與蛋白PTEN反應(yīng),，PTEN是一個(gè)腫瘤抑制基因,，可以靜置正常細(xì)胞的生長(zhǎng)，小鼠實(shí)驗(yàn)證明,，PREX2的突變可以刺激腫瘤生長(zhǎng),。研究者表示,，目前他們對(duì)于PREX2如何工作仍不清楚，PREX2可能會(huì)被劃為一個(gè)新的癌癥基因種類(lèi),，當(dāng)然了,，研究者未來(lái)將視該基因?yàn)橐粋€(gè)新的治療黑色素瘤的新靶點(diǎn)。
或許PREX2的發(fā)現(xiàn)只是冰山一角,，就好像是PREX2的發(fā)現(xiàn)一樣,，新的黑色素瘤基因仍需要通過(guò)新技術(shù)去發(fā)現(xiàn)。（生物谷：T.Shen編譯）
doi:10.1038/nature11071
PMC:
PMID:
Melanoma genome sequencing reveals frequent PREX2 mutations
Michael F. Berger, Eran Hodis, Timothy P. Heffernan, Yonathan Lissanu Deribe, Michael S. Lawrence, Alexei Protopopov, Elena Ivanova, Ian R. Watson, Elizabeth Nickerson, Papia Ghosh, Hailei Zhang, Rhamy Zeid, Xiaojia Ren, Kristian Cibulskis, Andrey Y. Sivachenko, Nikhil Wagle, Antje Sucker, Carrie Sougnez, Robert Onofrio, Lauren Ambrogio, Daniel Auclair, Timothy Fennell, Scott L. Carter, Yotam Drier, Petar Stojanov et al.
Melanoma is notable for its metastatic propensity, lethality in the advanced setting and association with ultraviolet exposure early in life1. To obtain a comprehensive genomic view of melanoma in humans, we sequenced the genomes of 25 metastatic melanomas and matched germline DNA. A wide range of point mutation rates was observed: lowest in melanomas whose primaries arose on non-ultraviolet-exposed hairless skin of the extremities (3 and 14 per megabase (Mb) of genome), intermediate in those originating from hair-bearing skin of the trunk (5–55 per Mb), and highest in a patient with a documented history of chronic sun exposure (111 per Mb). Analysis of whole-genome sequence data identified PREX2 (phosphatidylinositol-3,4,5-trisphosphate-dependent Rac exchange factor 2)—a PTEN-interacting protein and negative regulator of PTEN in breast cancer2—as a significantly mutated gene with a mutation frequency of approximately 14% in an independent extension cohort of 107 human melanomas. PREX2 mutations are biologically relevant, as ectopic expression of mutant PREX2 accelerated tumour formation of immortalized human melanocytes in vivo. Thus, whole-genome sequencing of human melanoma tumours revealed genomic evidence of ultraviolet pathogenesis and discovered a new recurrently mutated gene in melanoma.
