5月11日,，刊登在國際著名雜志Science上的一項研究闡明了一種DNA損傷檢測酶PARP-1，當(dāng)這種酶被抑制后,，可以有效抵御癌癥和其它疾病,。來自托馬斯杰佛遜大學(xué)和杰佛遜金梅爾癌癥中心的研究者揭示了新的靶點，包括特殊的鋅指結(jié)構(gòu)域,，從而來使得特殊藥物作用于PARP-1使其喪失活性,。研究者希望發(fā)現(xiàn)更多副作用較小的特殊PARP-1的抑制子來達(dá)到抑制PARP-1的目的，抑制PARP-1的藥物目前已證實在治療心臟疾病和炎癥方面確實有用,。
研究者Pascal表示,，PARP-1確實是一個有價值的靶點，但是其特殊性在哪里,？它激活的弱點在哪里,？我們需要進(jìn)行深入的研究來識別其結(jié)構(gòu)和機(jī)制網(wǎng)絡(luò)，從而更好地理解如何特異性地抑制PARP-1,。研究者發(fā)現(xiàn)PARP-1的弱點在于它含有多重的結(jié)構(gòu)域接口,，而且這些多重的結(jié)構(gòu)域可以集合在一起結(jié)合在DNA的損傷部位，這種結(jié)構(gòu)域之間的信息交流對于依賴于PARP-1活性的DNA損傷必不可少,。
PARP-1是一種可以檢測并且對于DNA結(jié)構(gòu)損傷進(jìn)行信息反饋的蛋白質(zhì),，而且對我們遺傳信息有致命性的傷害，如果PARP-1的活性受損,，DNA螺旋的斷裂并不會被修復(fù),，相反會轉(zhuǎn)換成更多的危險類型的DNA損傷。在正常組織中,，一種稱為同源重組的修復(fù)機(jī)制可以將重獲DNA碎片來進(jìn)行DNA損傷修復(fù),。但是在攜帶有BRCA突變的癌癥中，像特定的乳腺癌和卵巢癌,，同源重組被抑制了,。因此，癌癥細(xì)胞依賴于PARP-1所進(jìn)行的DNA修復(fù)過程,。
研究者揭示了抑制PARP-1活性的藥物,。(Credit: Thomas Jefferson University)
一般情況下，當(dāng)添加入DNA損傷的結(jié)合藥物可有效抑制PARP-1的功能,，因為這增強(qiáng)了這些藥物的促使細(xì)胞凋亡的活性,，換句話說，也就是幫助阻止了腫瘤的生長,。如今,，很多PARP-1的抑制劑通過催化活性靶位來進(jìn)行臨床前實驗和臨床實驗，但是目前這種方法還是有一定的限制,，因為催化位點和其它的類似PARP的蛋白位點相似,，而這些類似PARP的蛋白可以完成其他必要的細(xì)胞功能,，因此增加了靶點作用的效應(yīng)。
研究者Pascal表示,，我們很激動,，因為在我們的PARP-1的結(jié)構(gòu)中存在有特殊的蛋白位點，因此就可以用抑制劑來對特殊的蛋白位點進(jìn)行抑制以發(fā)揮作用,；這樣一來,，你可以有選擇性地抑制一些位點的活性。運用X射線晶體學(xué)研究技術(shù),，研究者研究了PARP-1組分結(jié)構(gòu)域和其結(jié)合在DNA損傷部位之間的反應(yīng),，PARP-1/DNA結(jié)構(gòu)揭示了一種DNA結(jié)合形成的結(jié)構(gòu)域間的接觸網(wǎng)絡(luò)。
研究者的研究工作指出,，我們應(yīng)該尋找可以阻止結(jié)構(gòu)域間互相結(jié)合的抑制劑,，而不是以催化活性位點為目的來尋找抑制劑，當(dāng)然了,，研究者可以尋找到破壞PARP-1各個結(jié)構(gòu)域間信息交流的抑制劑,，這將可以有效地關(guān)閉其催化活性。更進(jìn)一步的研究特殊的結(jié)構(gòu)域使得研究者萌生一種想法,，就是設(shè)計一系列PARP的抑制劑,。
研究者Pascal的結(jié)構(gòu)和生化特性研究揭示了DNA損傷的識別以及其結(jié)構(gòu)域間的信息交流如何控制PARP-1的活性，這項研究的突破點在于理解酶在調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖上的必要性以及如何以一個酶作為癌癥治療潛在的新靶點,。（生物谷：T.Shen編譯）
doi:10.1126/science.1216338
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PMID:
Structural Basis for DNA Damage–Dependent Poly(ADP-ribosyl)ation by Human PARP-1
Marie-France Langelier, Jamie L. Planck, Swati Roy, John M. Pascal*
Poly(ADP-ribose) polymerase–1 (PARP-1) (ADP, adenosine diphosphate) has a modular domain architecture that couples DNA damage detection to poly(ADP-ribosyl)ation activity through a poorly understood mechanism. Here, we report the crystal structure of a DNA double-strand break in complex with human PARP-1 domains essential for activation (Zn1, Zn3, WGR-CAT). PARP-1 engages DNA as a monomer, and the interaction with DNA damage organizes PARP-1 domains into a collapsed conformation that can explain the strong preference for automodification. The Zn1, Zn3, and WGR domains collectively bind to DNA, forming a network of interdomain contacts that links the DNA damage interface to the catalytic domain (CAT). The DNA damage–induced conformation of PARP-1 results in structural distortions that destabilize the CAT. Our results suggest that an increase in CAT protein dynamics underlies the DNA-dependent activation mechanism of PARP-1.
