2012年5月28日,，由香港大學(xué),、新加坡國(guó)立大學(xué)、深圳華大基因研究院,、亞洲癌癥研究組織ACRG（由禮來(lái)公司,、默克公司和輝瑞公司創(chuàng)建）共同完成的乙型肝炎病毒（簡(jiǎn)稱乙肝病毒，HBV）整合機(jī)制研究成果（Genome-wide Survey of Recurrent HBV Integration in Hepatocellular Carcinoma）于國(guó)際權(quán)威雜志《自然-遺傳學(xué)》Nature Genetics上在線發(fā)表,。該研究從全基因組水平上首次構(gòu)建了一個(gè)高精度無(wú)偏差的乙肝病毒整合（HBV Integration）圖譜,，揭示了潛在的乙肝病毒整合機(jī)制，為肝癌的早期診斷,、治療及靶向藥物研發(fā)等提供了非常寶貴的資源,。
肝細(xì)胞癌（hepatocellular carcinoma, HCC）（以下簡(jiǎn)稱為肝癌）是目前常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，全世界每年約有100萬(wàn)人死于肝癌,。我國(guó)肝癌發(fā)病率居世界之首,，且肝癌死亡率很高，已成為我國(guó)第2大癌癥殺手,。乙肝病毒的基因可以整合入肝細(xì)胞基因組中,，故稱之為乙肝病毒整合。目前,，乙肝病毒整合被認(rèn)為在肝癌發(fā)生過(guò)程中具有重要作用,。許多研究人員已在此方面展開(kāi)大量的研究，但由于技術(shù)和臨床樣本數(shù)量的限制,，嚴(yán)重阻礙了相關(guān)研究的進(jìn)一步開(kāi)展,。
在本研究中，科研人員分別對(duì)來(lái)自81例HBV陽(yáng)性患者和7例HBV陰性患者的癌組織樣本和癌旁組織樣本進(jìn)行了全基因組測(cè)序及分析,。結(jié)果發(fā)現(xiàn)HBV整合在肝癌中是一種普遍現(xiàn)象,，HBV整合頻率在癌組織中（86.4%）明顯高于癌旁組織（30.7%）,。結(jié)合轉(zhuǎn)錄組測(cè)序數(shù)據(jù)分析后，研究人員發(fā)現(xiàn)了3個(gè)新的HBV整合位點(diǎn)（CCNE1, SENP5, ROCK1）,，并推測(cè)這些基因可能在癌癥的發(fā)生過(guò)程中起著非常重要的作用,。
基于本研究成果，研究人員對(duì)潛在的HBV整合規(guī)律及其致癌機(jī)制進(jìn)行了推測(cè),。他們發(fā)現(xiàn)HBV整合所具有的某些特征有助于病毒控制被感染的宿主基因,，如HBV整合位點(diǎn)的偏向性以及HBV整合位點(diǎn)拷貝數(shù)目變異（CNV）增加等，這些變化將會(huì)影響染色體的穩(wěn)定性及引起基因表達(dá)的改變,。此外,，研究還發(fā)現(xiàn)HBV整合與患者的臨床表現(xiàn)密切相關(guān)。發(fā)生HBV整合的患者會(huì)更早地發(fā)展成為肝細(xì)胞癌而且治愈率更低,。因此,，通過(guò)對(duì)HBV整合的干預(yù)治療可能有助于防止癌癥的惡化，延長(zhǎng)病人的生命,。
華大基因該項(xiàng)目負(fù)責(zé)人鄭漢城表示：“這是首次從全基因組水平上探索肝癌患者中的HBV整合的分子機(jī)制,。我們獲得的數(shù)據(jù)和研究結(jié)果將使科研人員更加深入地了解HBV的致癌原因?？紤]到目前不太理想的臨床治療效果,，我們認(rèn)為應(yīng)該充分重視高危人群的疫苗接種預(yù)防，并考慮從HBV整合干預(yù)治療的角度制定臨床治療策略,，從而有效阻止病人癌癥的惡化延長(zhǎng)病人的生命,。”
該項(xiàng)目負(fù)責(zé)人、香港大學(xué)榮譽(yù)副教授,、新加坡國(guó)立大學(xué)的Ken Sung博士說(shuō)：“該研究成果將為進(jìn)一步深入研究HBV整合在促進(jìn)肝癌發(fā)展和影響臨床治療中的作用機(jī)制提供了新的思路,，我希望我們的下一步研究工作能夠進(jìn)一步有助于提高肝癌的診斷和預(yù)防。”
ACRG董事會(huì)董事,、禮來(lái)公司腫瘤轉(zhuǎn)化科學(xué)高級(jí)總監(jiān)Christoph Reinhard博士說(shuō)：“我們?cè)谳^大的癌癥患者群體中所發(fā)現(xiàn)的腫瘤分子特征,，對(duì)開(kāi)發(fā)更加具有針對(duì)性和有效的藥物具有十分重要的科研價(jià)值。ACRG的建立就是希望通過(guò)非競(jìng)爭(zhēng)性合作,，加快對(duì)亞洲最常見(jiàn)的癌癥的研究,，本研究成果也證實(shí)了團(tuán)結(jié)合作的重要性。”（生物谷Bioon.com）
doi:10.1038/ng.2295
PMC:
PMID:
Genome-wide survey of recurrent HBV integration in hepatocellular carcinoma
Wing-Kin Sung, Hancheng Zheng, Shuyu Li, Ronghua Chen, Xiao Liu, Yingrui Li, Nikki P Lee, Wah H Lee, Pramila N Ariyaratne, Chandana Tennakoon, Fabianus H Mulawadi, Kwong F Wong, Angela M Liu, Ronnie T Poon, Sheung Tat Fan, Kwong L Chan, Zhuolin Gong, Yujie Hu, Zhao Lin, Guan Wang, Qinghui Zhang, Thomas D Barber, Wen-Chi Chou, Amit Aggarwal, Ke Hao et al.
To survey hepatitis B virus (HBV) integration in liver cancer genomes, we conducted massively parallel sequencing of 81 HBV-positive and 7 HBV-negative hepatocellular carcinomas (HCCs) and adjacent normal tissues. We found that HBV integration is observed more frequently in the tumors (86.4%) than in adjacent liver tissues (30.7%). Copy-number variations (CNVs) were significantly increased at HBV breakpoint locations where chromosomal instability was likely induced. Approximately 40% of HBV breakpoints within the HBV genome were located within a 1,800-bp region where the viral enhancer, X gene and core gene are located. We also identified recurrent HBV integration events (in ≥4 HCCs) that were validated by RNA sequencing (RNA-seq) and Sanger sequencing at the known and putative cancer-related TERT, MLL4 and CCNE1 genes, which showed upregulated gene expression in tumor versus normal tissue. We also report evidence that suggests that the number of HBV integrations is associated with patient survival.
