2012年8月20日 訊 /生物谷BIOON/ --一項(xiàng)刊登在8月16日的國(guó)際雜志Cell上的一篇研究報(bào)告中，來(lái)自田納西大學(xué)的研究者表示，一種供給癌細(xì)胞營(yíng)養(yǎng)的代謝類蛋白質(zhì)也可以通過(guò)松弛DNA盤繞形成染色體的包裝來(lái)激活腫瘤促使基因的表達(dá),。通過(guò)在多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤小鼠模型中進(jìn)行研究,，研究者揭示了丙酮酸鹽激酶M2(PKM2)可以通過(guò)影響組蛋白來(lái)促進(jìn)腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng),。
染色體的形成是DNA是通過(guò)盤繞在組蛋白上而形成,，研究者發(fā)現(xiàn)了PKM2可以在組蛋白H3的特殊位點(diǎn)T11處標(biāo)記其磷酸基團(tuán)。
H3如果不發(fā)生磷酸化作用 便不會(huì)產(chǎn)生腫瘤
磷酸化可以導(dǎo)致腫瘤促使基因的激活,，增加腫瘤細(xì)胞的再生以及腫瘤的形成速度,。如果H3不進(jìn)行磷酸化，便不會(huì)產(chǎn)生腫瘤,，這對(duì)于膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的形成至關(guān)重要,。
通過(guò)對(duì)85位膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者分析揭示了細(xì)胞核中高水平PKM2的表達(dá)和H3的磷酸化和其壽命縮短明顯相關(guān)。另一項(xiàng)分析表明，H3的高水平磷酸化和腫瘤高發(fā)相關(guān),。組蛋白H3-T11位磷酸化對(duì)于指示預(yù)后標(biāo)記物以及使用抑制PKM2療法具有潛在的價(jià)值,。PKM2在有氧發(fā)酵過(guò)程中非常重要，在這個(gè)過(guò)程中,，葡萄糖可以產(chǎn)生能量供給癌細(xì)胞,。研究者同時(shí)也檢測(cè)了PKM2的轉(zhuǎn)錄以及激活其它基因的角色。
一切均源于EGFR
當(dāng)細(xì)胞膜上的表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）被生長(zhǎng)因子激活之后,，PKM2蛋白會(huì)移動(dòng)到細(xì)胞核中,，在那里其結(jié)合到基因的啟動(dòng)子區(qū)域，轉(zhuǎn)錄因子也可以吸附至基因的啟動(dòng)子區(qū)域來(lái)激活基因的表達(dá),。
癌細(xì)胞其表面有高水平的EGFR，通過(guò)EGFR來(lái)將生長(zhǎng)信號(hào)從細(xì)胞表面?zhèn)鬟f至細(xì)胞內(nèi)部,，同時(shí)EGFR也是某些癌癥藥物的潛在靶點(diǎn),。研究者進(jìn)行了一系列實(shí)驗(yàn)揭示了以下結(jié)果：
（1）EGFR激活后，PKM2可以結(jié)合至組蛋白H3上,，并且吸附至T11位的磷酸基團(tuán)上,。（2）另外一種來(lái)自于基因CCND1和MYC的蛋白質(zhì)，稱為組蛋白脫乙?；?（HDAC3）,，其可以激活基因的表達(dá)。（3）一旦HDACs基因缺失,，組蛋白H3便會(huì)會(huì)的乙?；鶊F(tuán)，其將協(xié)助激活基因的表達(dá),。（4）只有當(dāng)H3被PKM2磷酸化之后,，這一系列事件才會(huì)發(fā)生。
通過(guò)抑制磷酸化可以組織小鼠腦瘤的形成,。CCND1可以表達(dá)蛋白質(zhì)細(xì)胞周期蛋白d1,，在癌癥細(xì)胞中，MYC基因經(jīng)常會(huì)發(fā)生突變,，導(dǎo)致Myc的高表達(dá),，隨之會(huì)引發(fā)其它基因的上調(diào)。
使用重建組蛋白H3來(lái)使得EGFR誘發(fā)的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤小鼠模型實(shí)驗(yàn)中,，研究者使用正常小鼠和通過(guò)PKM2抑制磷酸化造成H3-T11A突變的小鼠來(lái)進(jìn)行研究,，研究者發(fā)現(xiàn)正常小鼠腫瘤產(chǎn)生的尺寸為40立方毫米，而T11A無(wú)功能或者無(wú)磷酸化的小鼠不會(huì)產(chǎn)生腫瘤,。
研究者的研究揭示了,，PKM2作為組蛋白激酶，可以直接調(diào)節(jié)基因的轉(zhuǎn)錄以及控制細(xì)胞周期的進(jìn)行，并且可以控制癌細(xì)胞的增殖,。相關(guān)研究由國(guó)立衛(wèi)生研究院和國(guó)立癌癥研究所提供支持,。（生物谷Bioon.com）
編譯自：Metabolic Protein Wields Phosphate Group to Activate Cancer-Promoting Genes
doi:10.1016/j.cell.2012.07.018
PMC:
PMID:
PKM2 Phosphorylates Histone H3 and Promotes Gene Transcription and Tumorigenesis
Weiwei Yang, Yan Xia, David Hawke, Xinjian Li, Ji Liang, Dongming Xing, Kenneth Aldape, Tony Hunter, W.K. Alfred Yung, Zhimin Lu
Tumor-specific pyruvate kinase M2 (PKM2) is essential for the Warburg effect. In addition to its well-established role in aerobic glycolysis, PKM2 directly regulates gene transcription. However, the mechanism underlying this nonmetabolic function of PKM2 remains elusive. We show here that PKM2 directly binds to histone H3 and phosphorylates histone H3 at T11 upon EGF receptor activation. This phosphorylation is required for the dissociation of HDAC3 from the CCND1 and MYC promoter regions and subsequent acetylation of histone H3 at K9. PKM2-dependent histone H3 modifications are instrumental in EGF-induced expression of cyclin D1 and c-Myc, tumor cell proliferation, cell-cycle progression, and brain tumorigenesis. In addition, levels of histone H3 T11 phosphorylation correlate with nuclear PKM2 expression levels, glioma malignancy grades, and prognosis. These findings highlight the role of PKM2 as a protein kinase in its nonmetabolic functions of histone modification, which is essential for its epigenetic regulation of gene expression and tumorigenesis.
