2012年8月22日 訊 /生物谷BIOON/ --一每四例乳腺癌患者就有一例患者存在特定的基因缺失,，這一發(fā)現(xiàn)可能對(duì)化療具有重大影響，根據(jù)康奈爾大學(xué)的研究人員最近的一項(xiàng)研究,。
研究表明,，在美國60,000例乳腺癌患者和全球383,000名乳腺癌患者中，近28％的乳腺癌患者缺乏一個(gè)特定的基因,。這項(xiàng)最新研究發(fā)表在Genetics雜志上,，該研究具有重要的臨床意義：它表明一些現(xiàn)有的藥物可能對(duì)NF1基因缺失的乳腺癌治療事有效的。
NF1基因負(fù)調(diào)節(jié)最重要的原癌基因之一RAS癌基因,，RAS癌基因突變或表達(dá)水平高時(shí)有助于把一個(gè)正常細(xì)胞轉(zhuǎn)變成為癌細(xì)胞,。RAS癌基因參與細(xì)胞內(nèi)的控制細(xì)胞生長的信號(hào)。當(dāng)NF1的表達(dá)減少或不表達(dá)時(shí),，RAS就會(huì)過度激活并導(dǎo)致腫瘤的形成,。
在這項(xiàng)研究中，康奈爾大學(xué)的研究人員利用突變率高的老鼠模型誘發(fā)80％的小鼠發(fā)生乳腺癌,。
康奈爾大學(xué)遺傳學(xué)教授John Schimenti稱：這些老鼠幾乎總是能得乳腺腫瘤,，當(dāng)我們分析它們的基因組時(shí),，幾乎所有的老鼠都缺少NF1基因。有很多大型的癌癥研究都鑒定出了最常見的突變基因,，但這些研究都沒有用實(shí)驗(yàn)證明這些基因是癌癥的促發(fā)因子,。
Schimenti表示：在人類中，引發(fā)乳腺癌的原因很多,，每個(gè)癌癥病人都存在一組不同的自然基因變異體,，腫瘤都發(fā)生了新的基因突變，因此確定單個(gè)驅(qū)動(dòng)癌癥的基因是一個(gè)很困難的問題,。但是利用得到相同腫瘤的近交系小鼠模型,，我們已經(jīng)消除了所有的困擾，研究人員能夠識(shí)別NF1就是這些腫瘤的驅(qū)動(dòng)基因,。
在小鼠模型中,，RAS基因過度激活。由于RAS是一個(gè)最重要的原癌基因,，許多藥物都已經(jīng)開發(fā)靶向中斷RAS通路來治療癌癥,。如果NF1缺少，那么會(huì)誘導(dǎo)RAS的激活引發(fā)癌癥,，那么這些藥物可能是有助于治療乳腺癌的,。因此，這并不需要開展任何更多的藥物開發(fā),，測試現(xiàn)有藥物就已經(jīng)足夠了,。
這項(xiàng)研究還表明，最常見的乳腺癌治療藥物他莫昔芬可能會(huì)加劇缺失NF1基因的乳腺癌患者病情,。另一項(xiàng)研究報(bào)告表明NF1蛋白的消耗使腫瘤細(xì)胞耐藥他莫昔芬,，并且他莫昔芬治療的患者有低水平的NF1，臨床結(jié)果亦較差,。
Schimenti和他的同事計(jì)劃測試NF1基因缺失的小鼠插入新基因是否可以逆轉(zhuǎn)腫瘤的生長,。他們也在測試RAS抑制劑類藥物是如何有效遏制小鼠癌癥的。該研究論文證實(shí)了這些腫瘤細(xì)胞在體外培養(yǎng)條件下RAS抑制劑能抑制其生長,。
這項(xiàng)研究是由美國國家衛(wèi)生,、帝國干細(xì)胞基金、美國國家癌癥研究所乳腺癌研究基金會(huì)資助,。（生物谷：Bioon.com）
編譯自：Missing Gene May Drive More Than One in Four Breast Cancers
doi:10.1534/genetics.112.142802
PMC:
PMID:
Comparative Oncogenomics Implicates the Neurofibromin 1 Gene (NF1) as a Breast Cancer Driver.
M. D. Wallace, A. D. Pfefferle, L. Shen, A. J. McNairn, E. G. Cerami, B. L. Fallon, V. D. Rinaldi, T. L. Southard, C. M. Perou, J. C. Schimenti.
Identifying genomic alterations driving breast cancer is complicated by tumor diversity and genetic heterogeneity. Relevant mouse models are powerful for untangling this problem because such heterogeneity can be controlled. Inbred Chaos3 mice exhibit high levels of genomic instability leading to mammary tumors that have tumor gene expression profiles closely resembling mature human mammary luminal cell signatures. We genomically characterized mammary adenocarcinomas from these mice to identify cancer-causing genomic events that overlap common alterations in human breast cancer. Chaos3 tumors underwent recurrent copy number alterations (CNAs), particularly deletion of the RAS inhibitor Neurofibromin 1 (Nf1) in nearly all cases. These overlap with human CNAs including NF1, which is deleted or mutated in 27.7% of all breast carcinomas. Chaos3 mammary tumor cells exhibit RAS hyperactivation and increased sensitivity to RAS pathway inhibitors. These results indicate that spontaneous NF1 loss can drive breast cancer. This should be informative for treatment of the significant fraction of patients whose tumors bear NF1 mutations.
