2012年8月24日 訊 /生物谷BIOON/ --佐治亞州健康科學(xué)大學(xué)癌癥中心的研究人員發(fā)現(xiàn)一種基因可以破壞肝癌相關(guān)的炎癥,。缺乏這種基因的實(shí)驗(yàn)室小鼠會(huì)缺失促炎性蛋白TREM-1,，使得自身暴露于致癌物質(zhì)后免于罹患肝癌,。
這項(xiàng)研究發(fā)表在美國(guó)癌癥研究協(xié)會(huì)的Cancer Research雜志上，GHSU癌癥中心的免疫學(xué)家Anatolij Horuzsko博士說：該項(xiàng)研究可能有利于開發(fā)出靶向TREM-1的癌癥治療藥物,。Horuzsko說：我們一直認(rèn)為在癌癥的起始階段慢性炎癥是一個(gè)非常強(qiáng)有力的促進(jìn)腫瘤發(fā)展或轉(zhuǎn)移癌的工具,。我們著重關(guān)注于控制炎癥反應(yīng)的分子,，以便更好地了解這個(gè)過程是如何發(fā)揮促進(jìn)腫瘤作用的。我們發(fā)現(xiàn)其中一個(gè)重要的炎癥觸發(fā)受體是TREM-1,。
TREM-1主要在如對(duì)抗病毒或細(xì)菌感染情況下促發(fā)炎癥,，并在維持正常組織功能中發(fā)揮重要作用。但是,，Horuzsko的研究小組發(fā)現(xiàn),，在正常情況下如濫用酒精或其他刺激物造成的肝功能損害情況下，TREM-1的生成是失控的,。TREM-1導(dǎo)致其他炎性因子的生成造成一種慢性的,、低階段的炎癥反應(yīng)，這將導(dǎo)致對(duì)細(xì)胞產(chǎn)生更多的傷害,，造成細(xì)胞變異,。然后這些突變的細(xì)胞會(huì)增殖生長(zhǎng)導(dǎo)致癌癥的發(fā)生。
在持續(xù)14個(gè)月的研究期間,，Horuzsko和他的團(tuán)隊(duì)用小鼠模型研究肝細(xì)胞中TREM-1的作用,，由于老鼠的壽命是三年左右，研究時(shí)間的長(zhǎng)度設(shè)置模仿了人肝癌進(jìn)展的20 至30年階段,。實(shí)驗(yàn)設(shè)兩組小鼠,，一組TREM-1基因剔除，一組正常,，兩組小鼠都暴露于致癌劑二乙基亞硝胺下,，二乙基亞硝胺是存在于煙草煙霧中的化學(xué)物質(zhì)。在注射二乙基亞硝胺短短48小時(shí)內(nèi),，對(duì)照組小鼠肝細(xì)胞出現(xiàn)損傷和死亡,，肝臟枯否細(xì)胞TREM-1的表達(dá)處于高水平。這些特定的肝細(xì)胞破壞細(xì)菌和受損的紅血細(xì)胞,。8個(gè)月后,，這些小鼠還出現(xiàn)大面積的肝腫瘤。
但是,，剔除TREM-1基因的小鼠仍然健康，上述癥狀很少出現(xiàn),，即使有也需經(jīng)過八個(gè)月的時(shí)間才慢慢出現(xiàn)腫瘤,。兩組之間的唯一區(qū)別是枯否細(xì)胞中是否存在TREM-1。Horuzko的團(tuán)隊(duì)希望有關(guān)TREM-1的研究結(jié)果以及潛在的癌癥治療策略也適用于其他癌癥,。 TREM-1可能是一個(gè)任何炎癥相關(guān)癌癥的治療靶標(biāo),。Horuzsko說：在未來，我們可以使用靶向作用于體內(nèi)TREM-1的藥物來治療癌癥,。目前我們已經(jīng)朝這個(gè)方向努力了,。
先進(jìn)的癌癥治療藥物是一個(gè)不斷發(fā)展的領(lǐng)域的研究,，免疫療法是癌癥治療方法中的重要組成部分。此外,，Horuzsko的研究小組還發(fā)現(xiàn)了另一個(gè)潛在的藥物治療靶點(diǎn),，即肝細(xì)胞損傷和死亡的產(chǎn)物HMGB1。HMGB1是先前未知的刺激Kupffer細(xì)胞產(chǎn)生TREM-1蛋白和啟動(dòng)炎癥過程的活化配位體,。（生物谷：Bioom.com）
編譯自：Targeting inflammation to prevent, treat cancers
doi:10.1158/0008-5472.CAN-12-0938
PMC:
PMID:
The Proinflammatory Myeloid Cell Receptor TREM-1 Controls Kupffer Cell Activation and Development of Hepatocellular Carcinoma
Juan Wu1, Jiaqi Li1, Rosalba Salcedo2,3, Nahid F. Mivechi1, Giorgio Trinchieri2, and Anatolij Horuzsko1
Chronic inflammation drives liver cancer pathogenesis, invasion, and metastasis. Liver Kupffer cells have crucial roles in mediating the inflammatory processes that promote liver cancer, but the mechanistic basis for their contributions are not fully understood. Here we show that expression of the proinflammatory myeloid cell surface receptor TREM-1 expressed by Kupffer cells is a crucial factor in the development and progression of liver cancer. Deletion of the murine homolog Trem1 in mice attenuated hepatocellular carcinogenesis triggered by diethylnitrosamine (DEN). Trem1 deficiency attenuated Kupffer cell activation by downregulating transcription and protein expression of interleukin (IL)-6, IL-1β, TNF, CCL2, and CXCL10. In addition, Trem1 ablation diminished activation of the p38, extracellular regulated kinase 1/2, JNK, mitogen-activated protein kinase, and NF-κB signaling pathways in Kupffer cells, resulting in diminished liver injury after DEN exposure. Adoptive transfer of wild-type Kupffer cells to Trem1-deficient mice complemented these defects and reversed unresponsiveness to DEN-induced liver injury and malignant development. Together, our findings offer causal evidence that TREM-1 is a pivotal determinant of Kupffer cell activation in liver carcinogenesis, deepening mechanistic insights into how chronic inflammation underpins the development and progression of liver cancer.
