美國國家外科輔助乳腺和腸道項(xiàng)目（NSABP）C-07試驗(yàn)對奧沙利鉑加入5-氟尿嘧啶(5-FU)和亞葉酸用于輔助治療結(jié)腸癌患者進(jìn)行了評估,，最新結(jié)果證實(shí)了先前的結(jié)論——無疾病生存期（disease-free survival，簡稱DFS）有強(qiáng)烈的受益,。然而，試驗(yàn)同時發(fā)現(xiàn)整體隊(duì)列人群的總生存期(OS)無受益。
Greg Yothers博士，匹茲堡大學(xué)生物統(tǒng)計(jì)學(xué)助理教授，匹茲堡生物統(tǒng)計(jì)學(xué)中心副主任,，近來公布了C-07試驗(yàn)的OS和DFS最新數(shù)據(jù)，以及患者亞組分析的結(jié)果,。(J Clin Oncol [published online ahead of print August 22, 2011]. doi: 10.1200/JCO. 2011. 36.4539).
2項(xiàng)3期試驗(yàn)的結(jié)果使得奧沙利鉑加入5-氟尿嘧啶(5-FU)和亞葉酸方案成為輔助治療結(jié)腸癌患者的標(biāo)準(zhǔn)療法：一項(xiàng)研究題為“奧沙利鉑加入或不加入5-氟尿嘧啶-亞葉酸治療2期或3期結(jié)腸癌患者”（NSABP C-07試驗(yàn)）,，另一項(xiàng)研究題為“國際多中心奧沙利鉑/5FU /亞葉酸輔助治療結(jié)腸癌” (MOSAIC) (N Engl J Med. 2004; 350: 2343- 2351).
“最新數(shù)據(jù)證實(shí)了NSABP C-07 和MOSAIC 試驗(yàn)中奧沙利鉑[DFS]的持久效應(yīng)，” Yothers博士說,。然而,，對于入組輔助治療的患者人群來說，問題依然存在,。兩項(xiàng)試驗(yàn)中DFS均有顯著性的提高,，而MOSAIC試驗(yàn)顯示整體隊(duì)列中有OS受益。然而,，MOSAIC試驗(yàn)進(jìn)一步的分析顯示,，僅有3期患者有OS獲益。(J Clin Oncol. 2009;27:3109-3116).
最近的一項(xiàng)3期試驗(yàn)比較了5-FU,、亞葉酸加奧沙利鉑與卡培他濱(XELOX)輔助治療結(jié)腸癌的結(jié)局,，顯示奧沙利鉑方案有明顯的DFS獲益(J Clin Oncol. 2011;29:1465-1471)。5年之后,，該試驗(yàn)并未發(fā)現(xiàn)OS獲益,，更長的隨訪正在進(jìn)行中。
DFS的顯著性
NSABP C-07試驗(yàn)納入了2409例手術(shù)后2期(29%)或3期結(jié)腸癌患者,，隨機(jī)接受連續(xù)6周5-FU,、亞葉酸治療然后休養(yǎng)2周(FULV)，或在每個周期的1,、15,、29天予以同樣的方案加奧沙利鉑治療(FLOX).。計(jì)劃進(jìn)行3個8周的療程,。（MOSAIC試驗(yàn)中,，5-FU以連續(xù)輸注的形式給予）。在兩項(xiàng)研究中人口統(tǒng)計(jì)學(xué)和疾病特征均有良好的平衡,。
FLOX研究顯示就整個研究隊(duì)列而言，OS并無顯著性的改善,，F(xiàn)LOX versus FULV 的風(fēng)險比(HR)為0.88,，死亡風(fēng)險的相對減少值為12%。FULV療法的5年OS值估計(jì)為78.4%,，而FLOX療法則為80.2%,。
FLOX 組的DFS 具有顯著性的優(yōu)越性(P = .002),。FLOX versus FULV的風(fēng)險比（HR）為0.82，前者治療組的疾病復(fù)發(fā)或死亡風(fēng)險相對減少值為18%,。FULV方案組5年總DFS估計(jì)為64.2%,，而FLOX方案組則為69.4%。
年齡對臨床結(jié)局造成的影響
研究者建立多變量模型利用以下因子指標(biāo)評估特殊亞群的獲益：化學(xué)療法,，年齡(< 70 years vs ≥70 years),，性別，陽性淋巴結(jié)數(shù)量(0 vs 1-3 vs > 3),，侵襲深度,，腫瘤部位（右側(cè)或左側(cè)）。分析顯示,，僅僅年齡對治療方案的相互作用有顯著性的組間差異,，顯示對70歲以下的患者加入奧沙利鉑治療的臨床結(jié)局與70歲以上患者是不同的。由于存在顯著的相互作用,，研究者對不同的年齡亞組進(jìn)行獨(dú)立的分析,，發(fā)現(xiàn)對于70歲以下的人群FLOX versus FULV組前者組OS有顯著性改善(HR, 0.80; P = .013)。FULV研究中5年OS值估計(jì)為78.8%,，而FLOX研究中則為81.8%,，對于70歲以上患者人群未見顯著性的治療組間差異。70歲以下的患者與70歲以上患者相比,，奧沙利鉑的治療效應(yīng)有出現(xiàn)差異的趨勢,，但其相互作用未見顯著性。
FULV治療方案中70歲以上患者有13%出現(xiàn)4至5級毒性反應(yīng),，F(xiàn)LOX治療方案中出現(xiàn)4至5級毒性風(fēng)險的比例為20%,。在年輕患者組中，這一比例分別為9% 和10%,。更高年齡組患者奧沙利鉑的累積劑量大約減少25%,，但各年齡組間的劑量強(qiáng)度相似，顯示更高年齡組中有更多的患者在計(jì)劃6個月的治療前退出了奧沙利鉑治療,。
“NSABP C-07試驗(yàn)的結(jié)果并不足以改變臨床實(shí)踐,，”Axel Grothey博士說，他是明尼蘇達(dá)州梅奧診所的腫瘤科教授,。“美國結(jié)腸癌輔助治療方案中,，包含奧沙利鉑的方案占據(jù)主導(dǎo)地位，然而,，這些最新信息以及近來的數(shù)據(jù)質(zhì)疑奧沙利鉑用于老年患者,，并且在2期患者中并未表現(xiàn)出生存期獲益。”
臨床應(yīng)用
NSABP C-07試驗(yàn)僅僅表現(xiàn)出奧沙利鉑可改善OS的趨勢，其HR為0.88 (P = .08),。這一發(fā)現(xiàn)與MOSAIC試驗(yàn)中OS的顯著性HR(0.84)并無區(qū)別,，同樣支持奧沙利鉑。綜上,，這2項(xiàng)試驗(yàn)顯示所有患者的死亡風(fēng)險下降了大約15%,。
NSABP C-07試驗(yàn)同樣證實(shí)了在年輕患者人群中OS獲益有顯著性的優(yōu)勢，但70歲以上患者并無此受益,。“NSABP C-07的若干證據(jù)顯示對于70歲以上患者,，與僅接受5-FU方案治療的患者相比，奧沙利鉑加入5-FU方案予以治療,，患者的OS和DFS結(jié)局反而惡化,。” Yothers博士說。
作者建議確定奧沙利鉑是否加入5-FU和亞葉酸結(jié)腸癌輔助治療治療方案,，年齡僅僅是需要考慮的問題中的一個而已,。“我們并不鼓勵將年齡是否超過70歲作為是否使用奧沙利鉑的硬指標(biāo)，患者的總體健康狀態(tài)也應(yīng)被考慮在內(nèi),，70歲以下但身體虛弱似乎不應(yīng)該給予奧沙利鉑治療,，70歲以上但身體強(qiáng)健的患者也可以考慮予以奧沙利鉑，” Yothers博士如是說,。作者們同樣指出既往試驗(yàn)研究顯示年老結(jié)腸癌患者可從5-FU和亞葉酸輔助治療中獲益(N Engl J Med. 2001;345:1091-1097),。
根據(jù)Grothey博士的意見，一旦決定對3期結(jié)腸癌患者予以輔助化療,，那么包含奧沙利鉑在內(nèi)的治療方案就會成為當(dāng)仁不讓的標(biāo)準(zhǔn)療法,，除非患者對此不耐受。其他因素如患者經(jīng)分子診斷發(fā)現(xiàn)其他更適合的治療選擇或很多試驗(yàn)提出的更短時間的治療方案等,。Grothey博士說他希望目前的工作可以融合更多的個體化治療途徑,，從而減少毒性并使獲益最大化。(生物谷Bioon.com)
DOI: 10.3322/caac.21131
PMC:
PMID:
Oxaliplatin in the adjuvant treatment of colon cancer
Mary Kay Barton MD
Updated results from the National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project (NSABP) C-07 trial evaluating the addition of oxaliplatin to fluorouracil (5-FU) and leucovorin in the adjuvant treatment of patients with colon cancer confirmed previous findings of a strong disease-free survival (DFS) advantage. The findings, however, showed no advantage in overall survival (OS) for the entire cohort. Greg Yothers, PhD, research assistant professor in biostatistics at the University of Pittsburgh and associate director of the NSABP Biostatistical Center in Pittsburgh, Pennsylvania, and colleagues recently published this first report of OS and updated DFS data, as well as an exploratory analysis of patient subsets of the C-07 trial (J Clin Oncol [published online ahead of print August 22, 2011]. doi: 10.1200/JCO. 2011. 36.4539). The addition of oxaliplatin to 5-FU and leucovorin has been established as a standard of care for the adjuvant treatment of patients with colon cancer mainly by 2 phase 3 trials: one titled “Fluorouracil Plus Leucovorin With or Without Oxaliplatin in Treating Patients With Stage II or Stage III Colon Cancer” (the NSABP C-07 trial) and another titled “The Multicenter International Study of Oxaliplatin/5FU/Leucovorin in the Adjuvant Treatment of Colon Cancer” (MOSAIC) (N Engl J Med. 2004; 350:2343-2351). “This updated report confirms the durability of the [DFS] effect of oxaliplatin as originally reported for the NSABP C-07 and MOSAIC trials,” Dr. Yothers says. Questions remain, however, as to patient selection for oxaliplatin in the adjuvant setting. DFS was significantly increased in both trials, and the OS in the MOSAIC trial showed a benefit for the entire cohort. However, on further analysis, the authors of the MOSAIC trial concluded that only patients with stage III disease experienced the OS benefit (J Clin Oncol. 2009;27:3109-3116). A more recent phase 3 study comparing 5-FU and leucovorin with oxaliplatin and capecitabine (XELOX) for the adjuvant treatment of colon cancer has also been reported, with a clear DFS benefit noted with the oxaliplatin regimen (J Clin Oncol. 2011;29:1465-1471). After 5 years, OS was not found to be increased in this trial, but longer follow-up is planned.
