2012年12月13日Dana-Farbe癌癥研究所的科學家發(fā)現(xiàn)一種在沒有雄性激素刺激下也能開啟并使晚期前列腺癌擴散的分子開關，而前列腺癌的生長通常需要雄性激素刺激,。他們說這項發(fā)現(xiàn)可能帶來一個新的不再受激素阻斷藥物控制的前列腺癌治療方法,。
研究人員在12月14日發(fā)行的《科學》雜志上發(fā)表報道說，這種分子開關在一種叫EZH2蛋白質上,，在學名叫做去勢抵抗性前列腺癌（CRPC）的腫瘤患者體內，這種蛋白質水平會增高。
EZH2是蛋白質復合物的一部分,，通常會切斷基因表達,。但在CRPC細胞中，“它并不以人們想象那樣的方式運作,，”身為醫(yī)學博士與報告的合作資深作者Myles Brown說,。相反，EZH2會切換到不同的表達模式,，盡管在刺激腫瘤生長與擴散雄性激素不足的情況下,，也會激活癌癥細胞的生長基因。
因此,，研究人員提議開發(fā)一種能扼殺這種EZH2不期愿出現(xiàn)的功能的藥物或許會成為CRPC腫瘤一種新的治療策略,。Brown 的合作資深作者是X. Shirley Liu博士，他們共同領導Dana-Farbe研究中心功能性腫瘤表觀遺傳學領域的研究,。
眾多的前列腺腫瘤都是由男性荷爾蒙或稱為雄性激素與腫瘤細胞上的雄性激素受體互相作用而促發(fā),。當受體接收雄性激素信號時，它就會發(fā)出指令給腫瘤細胞核,，讓它分裂生長,。外科去勢手術或服用前列腺抑制藥物可以控制已擴散到前列腺腺體外周的腫瘤。
然而,，經過幾年的治療后,，這些腫瘤細胞通常會逃避對雄性激素的依賴，變得耐藥,。Brows說,，腫瘤細胞改編了雄性激素受體的序列，導致了它們盡管在激素刺激不足的情況下也能激活癌細胞的生長基因,。
EZH2被認為是“表觀遺傳調節(jié)器”,，意思是在不改變基因DNA結構情況下去調節(jié)基因的活動。Brown說,，以前在去勢抵抗性前列腺癌晚期患者身上發(fā)現(xiàn)EZH2水平劇增,，但研究人員認為這些蛋白質根本作用是去關閉正常功能的基因活性。
針對阻斷EZH2活性的藥物在其他腫瘤患者身上也正在進行測試,，在患者身上這些藥物用于阻止蛋白質的基因抑制功能,。然而，它也會因此帶來不良副作用的風險,。“但我們發(fā)現(xiàn),，在CRPC患者身上這個并非EZH2重要功能，”Brown解釋說,，“在這些腫瘤患者身上,，EZH2與雄性激素受體協(xié)同作用啟動了與腫瘤細胞生長有關的基因。”因此他提議,，把能回避基因抑制功能靶向定位的EZH2抑制劑應用于勢抵抗性前列腺癌患者可能是一種更安全有效的療治策略,。
Brown 說,，進一步講EZH2蛋白質本身是由一種稱為PI3K或PI3激酶的分子信號發(fā)生通道激活。目前,，有好幾種PI3K抑制劑已經進入臨床試驗階段,。Brown還說，一種能同時抑制分子信號通道與EZH2蛋白的復合藥物可能會成為攻克耐藥性前列腺癌的另一種手段,。(生物谷Bioon.com)
DOI: 10.1126/science.1227604
PMC:
PMID:
EZH2 Oncogenic Activity in Castration-Resistant Prostate Cancer Cells Is Polycomb-Independent
Kexin Xu1,2,*, Zhenhua Jeremy Wu1,3,*, Anna C. Groner1,2, Housheng Hansen He1,2,3, Changmeng Cai4,Rosina T. Lis2,5,6, Xiaoqiu Wu2,5, Edward C. Stack2,5,6, Massimo Loda2,5,6,7, Tao Liu1,3, Han Xu1,3,Laura Cato1,2, James E. Thornton8,9, Richard I. Gregory8,9, Colm Morrissey10, Robert L. Vessella10,11,Rodolfo Montironi12, Cristina Magi-Galluzzi13, Philip W. Kantoff2, Steven P. Balk4, X. Shirley Liu1,3,†,Myles Brown1,2,†
Epigenetic regulators represent a promising new class of therapeutic targets for cancer. Enhancer of zeste homolog 2 (EZH2), a subunit of Polycomb repressive complex 2 (PRC2), silences gene expression via its histone methyltransferase activity. We found that the oncogenic function of EZH2 in cells of castration-resistant prostate cancer is independent of its role as a transcriptional repressor. Instead, it involves the ability of EZH2 to act as a coactivator for critical transcription factors including the androgen receptor. This functional switch is dependent on phosphorylation of EZH2 and requires an intact methyltransferase domain. Hence, targeting the non-PRC2 function of EZH2 may have therapeutic efficacy for treating metastatic, hormone-refractory prostate cancer.
