2012年12月13日Dana-Farbe癌癥研究所的科學(xué)家發(fā)現(xiàn)一種在沒有雄性激素刺激下也能開啟并使晚期前列腺癌擴(kuò)散的分子開關(guān),，而前列腺癌的生長通常需要雄性激素刺激。他們說這項(xiàng)發(fā)現(xiàn)可能帶來一個(gè)新的不再受激素阻斷藥物控制的前列腺癌治療方法,。
研究人員在12月14日發(fā)行的《科學(xué)》雜志上發(fā)表報(bào)道說,，這種分子開關(guān)在一種叫EZH2蛋白質(zhì)上,，在學(xué)名叫做去勢抵抗性前列腺癌（CRPC）的腫瘤患者體內(nèi)，這種蛋白質(zhì)水平會(huì)增高,。
EZH2是蛋白質(zhì)復(fù)合物的一部分,，通常會(huì)切斷基因表達(dá)。但在CRPC細(xì)胞中，“它并不以人們想象那樣的方式運(yùn)作,，”身為醫(yī)學(xué)博士與報(bào)告的合作資深作者M(jìn)yles Brown說,。相反，EZH2會(huì)切換到不同的表達(dá)模式,，盡管在刺激腫瘤生長與擴(kuò)散雄性激素不足的情況下,，也會(huì)激活癌癥細(xì)胞的生長基因。
因此,，研究人員提議開發(fā)一種能扼殺這種EZH2不期愿出現(xiàn)的功能的藥物或許會(huì)成為CRPC腫瘤一種新的治療策略,。Brown 的合作資深作者是X. Shirley Liu博士，他們共同領(lǐng)導(dǎo)Dana-Farbe研究中心功能性腫瘤表觀遺傳學(xué)領(lǐng)域的研究,。
眾多的前列腺腫瘤都是由男性荷爾蒙或稱為雄性激素與腫瘤細(xì)胞上的雄性激素受體互相作用而促發(fā),。當(dāng)受體接收雄性激素信號時(shí)，它就會(huì)發(fā)出指令給腫瘤細(xì)胞核,，讓它分裂生長,。外科去勢手術(shù)或服用前列腺抑制藥物可以控制已擴(kuò)散到前列腺腺體外周的腫瘤。
然而,，經(jīng)過幾年的治療后,，這些腫瘤細(xì)胞通常會(huì)逃避對雄性激素的依賴，變得耐藥,。Brows說,，腫瘤細(xì)胞改編了雄性激素受體的序列，導(dǎo)致了它們盡管在激素刺激不足的情況下也能激活癌細(xì)胞的生長基因,。
EZH2被認(rèn)為是“表觀遺傳調(diào)節(jié)器”,，意思是在不改變基因DNA結(jié)構(gòu)情況下去調(diào)節(jié)基因的活動(dòng)。Brown說,，以前在去勢抵抗性前列腺癌晚期患者身上發(fā)現(xiàn)EZH2水平劇增,，但研究人員認(rèn)為這些蛋白質(zhì)根本作用是去關(guān)閉正常功能的基因活性。
針對阻斷EZH2活性的藥物在其他腫瘤患者身上也正在進(jìn)行測試,，在患者身上這些藥物用于阻止蛋白質(zhì)的基因抑制功能,。然而，它也會(huì)因此帶來不良副作用的風(fēng)險(xiǎn),。“但我們發(fā)現(xiàn),，在CRPC患者身上這個(gè)并非EZH2重要功能，”Brown解釋說,，“在這些腫瘤患者身上,，EZH2與雄性激素受體協(xié)同作用啟動(dòng)了與腫瘤細(xì)胞生長有關(guān)的基因。”因此他提議,，把能回避基因抑制功能靶向定位的EZH2抑制劑應(yīng)用于勢抵抗性前列腺癌患者可能是一種更安全有效的療治策略,。
Brown 說,，進(jìn)一步講EZH2蛋白質(zhì)本身是由一種稱為PI3K或PI3激酶的分子信號發(fā)生通道激活。目前,，有好幾種PI3K抑制劑已經(jīng)進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段,。Brown還說，一種能同時(shí)抑制分子信號通道與EZH2蛋白的復(fù)合藥物可能會(huì)成為攻克耐藥性前列腺癌的另一種手段,。(生物谷Bioon.com)
DOI: 10.1126/science.1227604
PMC:
PMID:
EZH2 Oncogenic Activity in Castration-Resistant Prostate Cancer Cells Is Polycomb-Independent
Kexin Xu1,2,*, Zhenhua Jeremy Wu1,3,*, Anna C. Groner1,2, Housheng Hansen He1,2,3, Changmeng Cai4,Rosina T. Lis2,5,6, Xiaoqiu Wu2,5, Edward C. Stack2,5,6, Massimo Loda2,5,6,7, Tao Liu1,3, Han Xu1,3,Laura Cato1,2, James E. Thornton8,9, Richard I. Gregory8,9, Colm Morrissey10, Robert L. Vessella10,11,Rodolfo Montironi12, Cristina Magi-Galluzzi13, Philip W. Kantoff2, Steven P. Balk4, X. Shirley Liu1,3,†,Myles Brown1,2,†
Epigenetic regulators represent a promising new class of therapeutic targets for cancer. Enhancer of zeste homolog 2 (EZH2), a subunit of Polycomb repressive complex 2 (PRC2), silences gene expression via its histone methyltransferase activity. We found that the oncogenic function of EZH2 in cells of castration-resistant prostate cancer is independent of its role as a transcriptional repressor. Instead, it involves the ability of EZH2 to act as a coactivator for critical transcription factors including the androgen receptor. This functional switch is dependent on phosphorylation of EZH2 and requires an intact methyltransferase domain. Hence, targeting the non-PRC2 function of EZH2 may have therapeutic efficacy for treating metastatic, hormone-refractory prostate cancer.
