乳腺癌患者體內(nèi)癌細胞向遠處器官的擴散常常導(dǎo)致他們死亡,。舊金山加州大學(xué)研究人員的一項最新研究結(jié)果顯示，在許多情況下,，這一現(xiàn)象的發(fā)生與一種關(guān)鍵蛋白的缺失有關(guān),，暗示這一蛋白有可能成為治療的新靶標(biāo)。
這篇文章發(fā)表在2013年1月27日的Nature Cell Biology上,，UCSF的科學(xué)家們首次描述了：一種名為GATA3的蛋白在許多人類乳腺癌病例中都是異?；蛉笔У?。GATA3通常在生化通路的下游起作用,，能防止癌癥的遠處擴散，即轉(zhuǎn)移,。
該新發(fā)現(xiàn)指出了一個生化控制點,，它能同時檢查腫瘤細胞成功轉(zhuǎn)移所需的幾個關(guān)鍵事件。
這個項目的領(lǐng)導(dǎo)者,、UCSF的解剖學(xué)教授Zena Werb博士說：“當(dāng)GATA3存在時,，它就會關(guān)閉轉(zhuǎn)移所需的許多活躍基因的表達。我們現(xiàn)在已經(jīng)確定了參與其中的分子機制,。”
這項新研究的關(guān)鍵發(fā)現(xiàn)是：位于信號通路下游的GATA3能激活一個分子——microRNA-29b(miR-29b),，miR-29b反過來阻止在轉(zhuǎn)移中起至關(guān)重要作用的其他基因的蛋白質(zhì)生產(chǎn)。
GATA3的缺乏或喪失能釋放癌細胞,，使其打破它們被限定的作用和束縛,，離開原發(fā)腫瘤位點,，誘發(fā)促癌炎癥，刺激新生血管的發(fā)育,，以幫助癌細胞擴散和腫瘤在新位點形成,。
Werb說：“人們知道在一些癌癥中會有某些基因的表達開啟，但是他們并不知道這里面某些基因的表達開啟是因為GATA3和miRNA-29b的表達關(guān)閉造成的,。如果有20個基因因miRNA-29b而變得不活躍,，那么將會產(chǎn)生很大的影響。”
通過對小鼠的實驗,，研究人員發(fā)現(xiàn),，在一種致命的乳腺癌中恢復(fù)miRNA-29b可以叫停癌癥的轉(zhuǎn)移。但是他們還發(fā)現(xiàn),，如果敲除了miRNA-29b,，即使在GATA3存在的情況下，腫瘤也會發(fā)生轉(zhuǎn)移,，暗示miR-29b是癌轉(zhuǎn)移的一個驅(qū)動因素,。
在Werb小組研究中乳腺癌小鼠模型中，GATA3通常會抑制癌細胞離開原發(fā)位點向其它器官的轉(zhuǎn)移,。
Werb說,，我們或許能利用這一原理開發(fā)抑制乳腺癌轉(zhuǎn)移的藥物，即在GATA3缺失的癌細胞中重新激活這種蛋白的表達,。
從事癌癥早期研究的許多研究人員重點關(guān)注了癌細胞中異常的基因和蛋白,，發(fā)現(xiàn)的基因/蛋白種類和數(shù)量在快速增加，它們可以作為癌癥的標(biāo)志物,。
然而,，癌癥轉(zhuǎn)移到遠處環(huán)境并最終造成致命影響不僅僅需要細胞分裂和腫瘤生長，還需要癌細胞與其周圍環(huán)境的交流,。Werb和其他人的早期發(fā)現(xiàn)顯示,，這種關(guān)系必須被改變后才能允許癌癥擴散。
她說：“GATA3對癌癥中許多關(guān)鍵過程的抑制都發(fā)生在細胞外,，即在腫瘤周圍環(huán)境中,。”
Werb說，GATA3是乳腺輸乳管腔細胞的一個主控制因子,，從本質(zhì)上說,，GATA3是一個正常乳腺細胞的決定性特征。管腔乳腺癌是一種最常見的乳腺癌,，雌激素和黃體酮驅(qū)動了它的生長,。隨著管腔乳腺癌的發(fā)展，正常GATA3蛋白的缺失與一個死亡風(fēng)險的增加有關(guān),，并且這發(fā)生在大約10%的管腔乳腺癌病例中,。
但是,，GATA3與其他許多蛋白質(zhì)在一種常常致命的乳腺癌——三陰乳腺癌中是不存在的。三陰乳腺癌不成比例地影響著黑人婦女和年輕女性,，它不依賴于激素,，也不需要第三生長因子——HER2。
三陰乳腺癌的發(fā)生約占乳腺癌的五分之一,，并且更難被成功治愈,。
Werb說：“我們要做的就是讓乳腺癌細胞中特異的表達miR-29b，以抑制癌轉(zhuǎn)移,。”(生物谷Bioon.com)
doi:10.1038/ncb2672
PMC:
PMID:
GATA3 suppresses metastasis and modulates the tumour microenvironment by regulating microRNA-29b expression
Jonathan Chou,1, 2 Jeffrey H. Lin,1, 4 Audrey Brenot,1, 4 Jung-whan Kim,1, 5 Sylvain Provot1, 3 & Zena Werb1, 2
Despite advances in our understanding of breast cancer, patients with metastatic disease have poor prognoses. GATA3 is a transcription factor that specifies and maintains mammary luminal epithelial cell fate, and its expression is lost in breast cancer, correlating with a worse prognosis in human patients. Here, we show that GATA3 promotes differentiation, suppresses metastasis and alters the tumour microenvironment in breast cancer by inducing microRNA-29b (miR-29b) expression. Accordingly, miR-29b is enriched in luminal breast cancers and loss of miR-29b, even in GATA3-expressing cells, increases metastasis and promotes a mesenchymal phenotype. Mechanistically, miR-29b inhibits metastasis by targeting a network of pro-metastatic regulators involved in angiogenesis, collagen remodelling and proteolysis, including VEGFA, ANGPTL4, PDGF, LOX and MMP9, and targeting ITGA6, ITGB1 and TGFB, thereby indirectly affecting differentiation and epithelial plasticity. The discovery that a GATA3-miR-29b axis regulates the tumour microenvironment and inhibits metastasis opens up possibilities for therapeutic intervention in breast cancer.
