南加州大學(xué)USC的醫(yī)學(xué)研究者們開發(fā)了免疫應(yīng)答系統(tǒng)更接近人類的小鼠模型,，該模型將幫助人們更快更經(jīng)濟(jì)有效地開發(fā)新藥，治療癌癥,、糖尿病和肺結(jié)核等人類疾病,。
一直以來,，醫(yī)學(xué)研究者們使用小鼠和大鼠模型來研發(fā)新藥和疫苗,，這是因?yàn)檫@些動物的遺傳學(xué)和生物學(xué)特征與人類很相似。不過小鼠畢竟與人類不同,，有許多對嚙齒類動物特別有效的試驗(yàn)藥物,，卻無法成功應(yīng)用到人體。α-GalCer（α-galactosylceramide）就是這樣一種藥物,，它能夠在小鼠中激活免疫系統(tǒng),，從根本上清除腫瘤。但這種藥物無法在人類癌癥患者中引發(fā)同樣的免疫應(yīng)答，人們至今還不完全了解這一現(xiàn)象背后的原因,。
CD1d位于觸發(fā)機(jī)體先天免疫應(yīng)答的特定細(xì)胞上,。盡管人和小鼠之間的免疫系統(tǒng)是高度保守的，不過在CD1d抗原呈遞通路中還是存在著微小但不可忽視的差異,，使其對腫瘤和感染的應(yīng)答也略有不同,。研究人員認(rèn)為，這可能就是α-GalCer在小鼠和人中存在效果差異的原因,。
研究人員將人類CD1d分子插入小鼠中,，構(gòu)建了表達(dá)人CD1d的基因工程小鼠，這是目前免疫系統(tǒng)最接近人類的小鼠模型,。更重要的是,，研究顯示用α-GalCer處理該小鼠模型，其CD1d分子能夠有效觸發(fā)自然殺傷T細(xì)胞（NKT細(xì)胞）,。NKT細(xì)胞是近來被發(fā)現(xiàn)的一種白細(xì)胞,，負(fù)責(zé)對腫瘤和感染展開攻擊。這項(xiàng)研究發(fā)表在二月四日的美國國家科學(xué)院院刊PNAS雜志上,。
“這是目前該領(lǐng)域最好的模型,，”該研究的主要研究者，USC分子微生物學(xué)和免疫學(xué)助理教授袁衛(wèi)明（音譯Weiming Yuan）博士說,。“我們建立的這一平臺可以用來快速篩選抗癌藥物,，或者制造更有效的疫苗。”
一旦激活,，NKT細(xì)胞能在幾個(gè)小時(shí)內(nèi)做出反應(yīng),，而其他T細(xì)胞則需要數(shù)天時(shí)間。這種快速應(yīng)答增加了研究NKT細(xì)胞的難度,，但也使之成為制藥者心目中的理想靶標(biāo),。這項(xiàng)研究為人們提供了更貼近人類的新小鼠模型，讓科學(xué)家們能夠在進(jìn)入臨床試驗(yàn)之前,，更準(zhǔn)確地對靶標(biāo)NKT細(xì)胞的藥物效果進(jìn)行測試,。
“此前，我們只能估計(jì)新藥物是否能在人體內(nèi)起作用,。而現(xiàn)在,，成功率從1：100增加到了1：5，”袁博士說,。
袁博士及其同事還將向小鼠模型的CD1d/NKT系統(tǒng)中添加人T細(xì)胞受體,，使其免疫系統(tǒng)更加類似人類。他們計(jì)劃進(jìn)一步解析α-GalCer無法有效治療癌癥患者的原因,，并開發(fā)能與人體免疫系統(tǒng)起作用的新α-GalCer衍生物,。
袁衛(wèi)明（音譯Weiming Yuan）博士畢業(yè)于上海復(fù)旦大學(xué),，于2000年在德克薩斯大學(xué)奧斯汀分校獲得分子生物學(xué)博士學(xué)位，2000—2008年分別在德克薩斯大學(xué)奧斯汀分校和耶魯大學(xué)醫(yī)學(xué)院做博士后,，2008年至今在南加州大學(xué)keck醫(yī)學(xué)院分子微生物與免疫學(xué)研究中心做助理教授,。Weiming Yuan博士主要研究CD1d/NKT抗原遞呈通路。其主要研究成果已發(fā)表在Nature Immunol,、PNAS,、EMBO J、J Immunol,、J Virol等雜志上,。(生物谷Bioon.com)
doi:10.1073/pnas.1300200110
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Human CD1d knock-in mouse model demonstrates potent antitumor potential of human CD1d-restricted invariant natural killer T cells
Xiangshu Wena, Ping Raoa,1, Leandro J. Carre?ob,c, Seil Kima, Agnieszka Lawrenczyka, Steven A. Porcellib, Peter Cresswelld,e,2, and Weiming Yuana,2
Despite a high degree of conservation, subtle but important differences exist between the CD1d antigen presentation pathways of humans and mice. These differences may account for the minimal success of natural killer T (NKT) cell-based antitumor therapies in human clinical trials, which contrast strongly with the powerful antitumor effects in conventional mouse models. To develop an accurate model for in vivo human CD1d (hCD1d) antigen presentation, we have generated a hCD1d knock-in (hCD1d-KI) mouse. In these mice, hCD1d is expressed in a native tissue distribution pattern and supports NKT cell development. Reduced numbers of invariant NKT (iNKT) cells were observed, but at an abundance comparable to that in most normal humans. These iNKT cells predominantly expressed mouse Vβ8, the homolog of human Vβ11, and phenotypically resembled human iNKT cells in their reduced expression of CD4. Importantly, iNKT cells in hCD1d knock-in mice exert a potent antitumor function in a melanoma challenge model. Our results show that replacement of mCD1d by hCD1d can select a population of functional iNKT cells closely resembling human iNKT cells. These hCD1d knock-in mice will allow more accurate in vivo modeling of human iNKT cell responses and will facilitate the preclinical assessment of iNKT cell-targeted antitumor therapies.
