美國波士頓大學醫(yī)學院（BUSM）的研究人員在一篇綜述文章中提出了一個新的與腫瘤產(chǎn)生相關(guān)的表觀遺傳假設(shè),并且提出了關(guān)于導致祖細胞發(fā)展成癌細胞的誘因的新觀點.這篇文章發(fā)表在2013年2月的Epigenomics上,它舉例說明了如何利用表觀遺傳藥物治療癌癥并減少癌癥復(fù)發(fā)的可能性.
這篇文章由波士頓大學癌癥中心的研究人員寫成.BUSM的醫(yī)學兼職講師Sibaji Sarkar博士是這篇文章的通訊作者.
癌癥是一類以不受控制的細胞生長,、分裂和轉(zhuǎn)移為特征的復(fù)雜疾病.在2004年發(fā)表在Nature Medicine上的一篇綜述中,研究人員稱：由于表觀遺傳學現(xiàn)象的存在,基因相同的細胞可以差異表達它們的基因,使個體產(chǎn)生不同的表型；或是基因相同的細胞中的一些表達了癌癥干細胞起源的癌癥所需的其它關(guān)鍵作用因子.
Sarkar和他的同事們提出,表觀遺傳過程,特別是DNA的甲基化,可能在與其它細胞內(nèi)和環(huán)境因素的協(xié)同調(diào)控下促發(fā)了體細胞向癌癥祖細胞的轉(zhuǎn)變.DNA甲基化是改變DNA并導致基因沉默的一個過程.在沒有存在癌癥干細胞的決定性證據(jù)時,這一假設(shè)對有癌癥傾向的細胞的形成和存在進行了可能的解釋.研究人員還探索了在具有相同遺傳素質(zhì)的人群中,為何只有一些個體會患癌癥.
在癌細胞中,酶維持了腫瘤抑制基因的高水平甲基化,使細胞能不受控制的生長,；同時,許多原癌基因或某些具有誘癌潛力的基因被激活了,它們的甲基化水平較低.DNA的甲基化同時發(fā)生高水平和低水平的明顯異常,我們可以認為,甲基化和去甲基化這兩個過程是分離的,或者由于甲基化和去甲基化系統(tǒng)借助了不同的輔助蛋白,因此可以同時作用于不同的特定位點.
作者假設(shè),細胞內(nèi)存在的DNA甲基化和去甲基化酶調(diào)控了甲基化和去甲基化的過程.輔助蛋白和（或）小的RNA因子能夠引導這些酶到達它們的作用位點,這使得一些基因維持著甲基化,而與此同時,處于相同細胞環(huán)境中的另一些基因則不能被甲基化.甲基化和去甲基化區(qū)域附近的DNA序列可能也在這些事件中發(fā)揮了一定作用.在藥物處理過程中,去甲基化系統(tǒng)掌控著甲基化酶下調(diào)的時間,造成了沉默基因的重新表達.
最近的研究已經(jīng)表明,在化療前或化療同時進行表觀遺傳藥物治療,可以減少癌癥復(fù)發(fā)的概率.
Sarkar說：“祖細胞是已知的可以導致癌癥復(fù)發(fā)的原因,因為表觀遺傳藥物能幫助毀滅祖細胞,因此這些藥物有助于降低癌癥復(fù)發(fā)的機會,改善癌癥患者的遠期療效.雖然我們的假設(shè)是基于當前的知識,但是我們已經(jīng)提出了可在將來進行探索的重要和令人興奮的領(lǐng)域.”（生物谷Bioon.com）
doi: 10.2217/epi.12.68
PMC:
PMID:
Demethylation and re-expression of epigenetically silenced tumor suppressor genes: sensitization of cancer cells by combination therapy
Sibaji Sarkar*1, Sarah Goldgar1, Shannon Byler1, Shoshana Rosenthal1 & Sarah Heerboth1
Epigenetic regulation in eukaryotic and mammalian systems is a complex and emerging field of study. While histone modifications create an open chromatin conformation allowing for gene transcription, CpG methylation adds a further dimension to the expression of specific genes in developmental pathways and carcinogenesis. In this review, we will highlight DNA methylation as one of the distinct mechanisms for gene silencing and try to provide insight into the role of epigenetics in cancer progenitor cell formation and carcinogenesis. We will also introduce the concept of a dynamic methylation–demethylation system and the potential for the existence of a demethylating enzyme in this process. Finally, we will explain how re-expression of epigenetically silenced tumor suppressor genes could be exploited to develop effective drug therapies. In particular, we will consider how a combination therapy that includes epigenetic drugs could possibly kill cancer progenitor cells and reduce the chance of relapse following chemotherapy.
