Robert A.Weinberg身上籠罩著一道道絢麗的光環(huán)：美國(guó)科學(xué)院院士,，世界著名的Whitehead研究所創(chuàng)始人之一,，他曾發(fā)現(xiàn)了第一個(gè)人類癌基因Ras和第一個(gè)抑癌基因Rb,，他的一系列杰出研究工作已經(jīng)成為腫瘤研究領(lǐng)域乃至整個(gè)醫(yī)學(xué)生物學(xué)領(lǐng)域的重要里程碑。
在一項(xiàng)闡析某些乳腺癌侵襲性的新研究中,，Weinberg教授領(lǐng)導(dǎo)Whitehead研究所的科研人員,，證實(shí)了一個(gè)叫做ZEB1的轉(zhuǎn)錄因子可以將非侵襲性的基底型癌（basal-type cancer）細(xì)胞轉(zhuǎn)化為高度惡性的、腫瘤形成癌癥干細(xì)胞(cancer stem cells ,CSCs),。有趣的是,，在臨床預(yù)后要好得多的管腔乳腺癌（luminal breast cancer）細(xì)胞中，該基因似乎處于一種永久的關(guān)閉狀態(tài),。
在發(fā)表于本周《細(xì)胞》（Cell）雜志上的研究論文中,，研究人員報(bào)告稱在基底非CSCs中ZEB1基因處于一種預(yù)備狀態(tài)，因此它可以迅速地響應(yīng)環(huán)境信號(hào),，由此驅(qū)使那些非CSCs轉(zhuǎn)變?yōu)槲ｋU(xiǎn)的CSC狀態(tài),?；仔腿橄侔┦且环N高度侵襲性的乳腺癌。根據(jù)2011年的一項(xiàng)流行病學(xué)研究,，基底型乳腺癌患者的5年生存率為76%,，而其他乳腺癌患者的5年生存率大約是90%。“我們有可能找到了最終決定乳腺癌細(xì)胞命運(yùn)——它未來(lái)是表現(xiàn)良性還是侵襲性行為的一個(gè)根源,，”Weinberg教授說(shuō),。
轉(zhuǎn)錄因子可以控制其他基因的表達(dá)，因此對(duì)于細(xì)胞活性具有顯著的影響,。就ZEB1來(lái)說(shuō),，它在上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT），即上皮細(xì)胞獲得間質(zhì)細(xì)胞特性的過(guò)程中發(fā)揮重要的作用,。不同于上皮細(xì)胞彼此緊貼,，間質(zhì)細(xì)胞可松散自由地在組織中四處移動(dòng)。Weinberg實(shí)驗(yàn)室在以往的研究中證實(shí),，通過(guò)上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化成體癌細(xì)胞可以實(shí)現(xiàn)自我更新,，并以高效率播種新腫瘤，這是CSCs是一個(gè)顯著特點(diǎn),。
Weinberg實(shí)驗(yàn)室的博士后研究人員Christine Chaffer在早先的另一項(xiàng)研究中,，證實(shí)癌細(xì)胞能夠自發(fā)的轉(zhuǎn)變?yōu)镃SCs。現(xiàn)在Chaffer和Nemanja Marjanovic闡明了,，EMT的一個(gè)關(guān)鍵作用因子ZEB1,，是乳腺癌細(xì)胞發(fā)生這種轉(zhuǎn)變至關(guān)重要的基因。
根據(jù)它們的分子譜,，乳腺癌可分為至少5種不同的亞型,。更廣泛一點(diǎn)說(shuō)，這些亞型又可以再細(xì)分為侵襲性較小的“管腔”亞型及更具侵襲性的“基底”亞型,。這些侵襲性的基底型乳腺癌經(jīng)常遷移,，在身體的其他遠(yuǎn)端部位播種新的腫瘤。相比于罹患侵襲性較小的管腔型乳腺癌的患者,，基底型乳腺癌患者通常預(yù)后較差,。
Chaffer和Marjanovic研究了來(lái)自管腔型乳腺癌和基底型乳腺癌的非CSCs，確定了來(lái)自基底型癌癥的細(xì)胞能夠相對(duì)容易地切換到CSC狀態(tài),，與之不同的是管腔型乳腺癌細(xì)胞往往停留在非CSC狀態(tài),。科學(xué)家們發(fā)現(xiàn),，在兩種類型的癌癥中ZEB1的效應(yīng)差異是由于基因標(biāo)記的方式所導(dǎo)致,。在管腔乳腺癌細(xì)胞中，ZEB1基因上占滿了導(dǎo)致其關(guān)閉的修飾標(biāo)記。而在基底型乳腺癌細(xì)胞中,，抑制和激活標(biāo)記共同存在于基因上,，ZEB1的狀態(tài)比較含糊。當(dāng)這些細(xì)胞接觸到某些信號(hào),，如TGFß信號(hào)時(shí),，抑制標(biāo)記被除去，ZEB1基因表達(dá),，由此將基底型的非CSCs轉(zhuǎn)化為了CSCs,。
那么這一新研究發(fā)現(xiàn)對(duì)于治療基底型乳腺癌又具有什么意義呢？
Chaffer說(shuō)：“我們知道了這些基底型乳腺癌細(xì)胞非常具有可塑性,，我們需要將這一觀點(diǎn)整合到治療方案中,。除了靶向癌癥干細(xì)胞，我們還需要考慮如何阻止非癌癥干細(xì)胞不斷地補(bǔ)充癌癥干細(xì)胞池,。例如,，采用輔助療法抑制這種細(xì)胞可塑性，有可能是控制癌癥轉(zhuǎn)移一種非常有效的方法,。”Marjnaovic對(duì)Chaffer的說(shuō)法表示贊同,，但同時(shí)他也謹(jǐn)慎地指出，這一模型可能并不適用于所有的癌癥,。
Marjanovic說(shuō)：“這個(gè)例子表明了癌細(xì)胞的適應(yīng)性是多么的強(qiáng),。我們還尚未確定ZEB1是否在所有的癌癥類型中發(fā)揮相似的作用,，而癌細(xì)胞將自身置于一種預(yù)備狀態(tài),，使得它們能夠適應(yīng)不斷改變的環(huán)境，這一機(jī)制有可能被許多的癌癥利用來(lái)提高了它們的侵襲性,。”（生物谷 Bioon.com）
生物谷推薦的英文摘要
Cell doi: 10.1016/j.cell.2013.06.005
Christine L. Chaffer, Nemanja D. Marjanovic, Tony Lee, George Bell, Celina G. Kleer, Ferenc Reinhardt, Ana C. D’Alessio, Richard A. Young, Robert A. Weinberg
Poised Chromatin at the ZEB1 Promoter Enables Breast Cancer Cell Plasticity and Enhances Tumorigenicity
The recent discovery that normal and neoplastic epithelial cells re-enter the stem cell state raised the intriguing possibility that the aggressiveness of carcinomas derives not from their existing content of cancer stem cells (CSCs) but from their proclivity to generate new CSCs from non-CSC populations. Here, we demonstrate that non-CSCs of human basal breast cancers are plastic cell populations that readily switch from a non-CSC to CSC state. The observed cell plasticity is dependent on ZEB1, a key regulator of the epithelial-mesenchymal transition. We find that plastic non-CSCs maintain the ZEB1 promoter in a bivalent chromatin configuration, enabling them to respond readily to microenvironmental signals, such as TGFβ. In response, the ZEB1 promoter converts from a bivalent to active chromatin configuration, ZEB1 transcription increases, and non-CSCs subsequently enter the CSC state. Our findings support a dynamic model in which interconversions between low and high tumorigenic states occur frequently, thereby increasing tumorigenic and malignant potential.
